Nou paradigma terapèutic per a pacients amb cirrosi

14/09/2018 | Articles, Articles científics

La cirrosis és un problema de salut important, sent la 5ª causa de mort al Regne Unit i la 12ª als EUA, però la 4ª en el grup d’edat de 45 a 54 anys.

Fins fa poc, la cirrosi es considerava una etapa de la malaltia única i terminal, amb un pronòstic inevitablement precari. No obstant, ara està clar que la mortalitat a 1 any pot variar de l’1% en la cirrosi precoç al 57% en la malaltia descompensada. Com l’únic tractament per a la cirrosi avançada és el trasplantament de fetge, el que es necessita urgentment són estratègies per prevenir la transició a etapes descompensades. L’evidència presentada en aquesta revisió demostra clarament que el tractament dels pacients amb cirrosi ha de canviar d’un algoritme expectant que tracta les complicacions a mesura que tenen lloc, per prevenir l’arribada de totes les complicacions en la fase compensada.

Això requereix mantenir als pacients en una fase asimptomàtica i no afecta significativament la seva qualitat de vida amb un deteriorament mínim degut a les teràpies mateixes. Això podria aconseguir-se amb canvis a l’estil de vida i combinacions de medicaments ja llicenciats i de baix cost, similar al paradigma del tractament dels factors de risc de malaltia cardiovascular. Els medicaments són propranolol, simvastatina, norfloxacina i warfarina, que en combinació costarien 128 lliures/pacient per any, el que equival a 196 dòlars/any. Aquesta estratègia de tractament requereix assajos controlats aleatoris per establir millores en els resultats. Al segle XXI, la cirrosi ha de considerar-se com una malaltia potencialment tractable amb teràpies actualment disponibles i de baix cost (HEPATOLOGY 2012; 56: 1983-1992).

La cirrosi és la forma més greu de malaltia hepàtica i és el resultat comú de diferents mecanismes i etiologies de la lesió hepàtica crònica. És la cinquena causa de mort al Regne Unit, que segueix augmentant, i la 12ª als EUA, però la 4ª en el grup d’edat de 45 a 54 anys, de forma tal que la cirrosi és un important problema de salut pública. L’únic tractament definitiu és el trasplantament de fetge, però la necessitat d’òrgans excedeix en gran mesura el subministrament, de manera que les morts a la llista d’espera creixen contínuament.

Fins fa una dècada, la cirrosi es considerava una etapa terminal única i terminal amb un pronòstic, uniformement dolent, que progressava de cirrosi compensada a descompensada, anunciada pel desenvolupament d’ascites, hemorràgia varicosa, icterícia o encefalopatia. Més recentment, una s’ha proposat una nova classificació per millorar la predicció del pronòstic, basada en criteris clínics amb una probabilitat de supervivència clarament diferent entre quatre etapes: etapa 1 (compensada sense varius esofàgiques) amb una taxa estimada de mortalitat de l’1% per any, i etapes 2 (varius), 3 (astesis) i 4 (sagnat gastrointestinal) amb una taxa de mortalitat anual que augmenta del 3,4% al 20% i al 57%, respectivament. Una cinquena etapa degut a infeccions i fallida renal amb un 67%. La taxa de mortalitat a 1 any refina encara més aquesta classificació.

L’alta morbimortalitat de la cirrosi va portar a destacar la necessitat de teràpies preventives en aquests pacients, amb la finalitat de retardar l’aparició de complicacions, utilitzant el paradigma de prevenció de les malalties cardiovasculars, segons el qual les intervencions s’ofereixen a les persones amb un 10% de risc a 10 anys d’events adversos. En la cirrosi, les teràpies combinades amb medicaments amb llicència, econòmics i relativament segurs podrien administrar-se d’una manera altament rendible. Les estratègies preventives es poden considerar en tres grups: començant des del menys invasiu: canvis en l’estil de vida, tractaments específics segons l’etiologia de la malaltia i teràpies inespecífiques. En aquesta revisió, elaborem sobre la possible efectivitat i avaluació d’aquest enfoc utilitzant noves dades.

Canvis en l’estil de vida

Les característiques de la síndrome metabòlica estan vinculades fisiopatològicament amb la malaltia hepàtica no alcohòlica, però també afecten la progressió de la malaltia hepàtica crònica en general. La resistència a la insulina està associada a fibrosi més severa en pacients amb hepatitis C crònica (CHC), està relacionada amb l’obesitat al reduir la probabilitat de resposta antiviral, i prediu l’aparició de carcinoma hepatocel·lular (HCC) i mortalitat relacionada amb el fetge. La diabetis confereix un índex de risc incrementat de 3,28 pel desenvolupament d’HCC en CHC. De fet, la diabetis, la resistència a la insulina i l’obesitat es van associar amb una pitjor mortalitat global i també relacionada amb el fetge en 2.061 pacients amb malaltia hepàtica crònica d’etiologies diferents. La síndrome metabòlica s’associa amb una fibrosi més severa en la malaltia hepàtica greixosa no alcohòlica i l’hepatitis viral crònica, i és un factor de risc independent per a la cirrosi en l’hepatitis B crònica (CHB). La síndrome metabòlica també es va associar significativament amb el desenvolupament de CHC i colangiocarcinoma intrahepàtic en un estudi de 4.392 pacients amb aquests tumors. Això reforça l’associació independent informada entre diabetis i HCC; de fet, els pacients amb síndrome metabòlica poden desenvolupar CHC sense fibrosi significativa.

Més important encara, en una cohort ben definida prospectivament seguida, l’obesitat va tenir un efecte nociu sobre l’evolució de la cirrosi compensada de totes les etiologies, independentment de la pressió portal i la funció hepàtica, amb descompensació clínica en el 43% i el 31% dels pacients. Pacients obesos i amb sobrepès, respectivament, en comparació amb el 15% dels pacients amb índex de massa corporal (IMC) normal després d’una mitjana de seguiment de 59 mesos. Malgrat l’associació ben establerta de l’obesitat amb la progressió de la fibrosi i el desenvolupament d’HCC, hi ha alguns assajos i poca evidència sòlida dels efectes de la pèrdua de pes en pacients amb malaltia hepàtica crònica. Fins i tot en l’esteatohepatitis no alcohòlica (NASH), els assajos existents es van portar a terme de manera deficient amb molt pocs pacients i marcadors substitutius d’eficàcia insuficients com punts finals. De fet, l’efecte del tractament de l’obesitat i/o resistència a la insulina en pacients amb cirrosi no s’ha abordat assajos controlats aleatoris (ECA) i podrien demostrar ser un objectiu terapèutic vàlid. Aquests assajos només han d’incloure pacients obesos amb cirrosi compensada, ja que alguns experts només han d’incloure pacients obesos amb cirrosi compensada, ja que alguns experts no recomanen la pèrdua de pes en la malaltia descompensada.

L’abstinència d’alcohol és d’importància cardinal, especialment en pacients amb hepatopatia alcohòlica. Fins i tot el consum moderat d’alcohol empitjora la hipertensió portal en pacients amb cirrosi induïda per alcohol, mentre que el consum prolongat excessiu d’alcohol s’associa amb una major mortalitat.

El consum de cigarretes té efectes nocius específics i s’associa amb una fibrosi més greu en pacients amb CHC, cirrosi biliar primària i NASH. El consum diari de cànnabis s’associa amb esteatosi i fibrosi més severa en CHC. També pot haver-hi un risc de CHC entre els fumadors empedreïts amb CHB. Per tant, les estratègies per deixar de fumar poden tenir beneficis addicionals en pacients amb malaltia hepàtica crònica, que han d’avaluar-se en la cirrosi.

El cafè té efectes antioxidants en el fetge, en part per la regulació positiva de la glucuronidació. En un gran estudi poblacional, entre 5.944 individus amb alt risc de dany hepàtic, el consum de cafè es va associar amb un menor risc d’elevació de l’alanina aminotransferasa (ALT). El consum de cafè es va associar amb una reducció significativa en el risc de fibrosi en pacients amb NASH. En CHC, el consum de més tres tasses de cafè per dia va ser un predictor independent de resposta virològica sostinguda (RVS) al tractament antiviral entre 885 pacients tractats i activitat histològica reduïda. En pacients amb diverses etiologies d’hepatopatia crònica, el consum de més de dues tasses per dia es va associar amb un risc reduït d’HCC i de fibrosi avançada. En pacients amb cirrosi, la xocolata amarga va mitigar el posprandial augment en el gradient de pressió venosa hepàtica (HVPG) sense canviar la hiperèmia posprandial, el que suggereix una millora de la disfunció endotelial intrahepàtica. Es va observar una embotadura similar de HVPG posprandial després de l’administració intravenosa de vitamina C. Aquests components nutricionals requereixen una avaluació addicional en el seguiment epidemiològic a llarg termini, però és poc probable que es realitzin ECA, ja que cap producte farmacèutic està involucrat. En absència de proves sòlides, als pacients se’ls hi poden donar opcions que potser desitgin seguir malgrat la manca d’evidència d’alta qualitat.

El manteniment de la nutrició és important en la cirrosi; un menjar tardà de carbohidrats a la nit redueix la gluconeogènesi a partir de la degradació de proteïnes, millora la nutrició com es mostra en un ECA, i és un canvi d’estil de vida fàcil.

La vacunació contra l’hepatitis A i B, la grip i pneumococ ha d’oferir-se tan aviat com sigui possible, idealment amb cirrosi compensada en estadi I, perquè la resposta antigènica es debilita a mesura que la cirrosi progressa. No obstant, les polítiques de vacunació no es compleixen. L’enquesta de població als Estats Units va revelar que només el 20% i el 32% dels pacients amb malaltia hepàtica crònica van rebre la vacuna per a l’hepatitis A i B, respectivament.

El consell als pacients amb cirrosi no ha de limitar-se a evitar les begudes alcohòliques. Tots els pacients amb hepatopatia crònica han de vacunar-se i aconsellar-se sobre la reducció de pes si són obesos i tenen cirrosi compensada. S’ha de donar informació sobre el benefici potencial de deixar de fumar i beure com a mínim tres tasses de cafè al dia, ja que poden ser valuoses com ho demostren els estudis epidemiològics en grans poblacions. El potencial terapèutic de l’assessorament intensiu sobre l’estil de vida i la teràpia conductual idealment hauria d’avaluar-se en assajos futurs, tot i que reconeixem que pot ser difícil de dur a terme.

Teràpies específiques

El tractament antiviral ha canviat la història natural de CHB, fins i tot en pacients amb cirrosi establerta. Lamivudina va reduir significativament la incidència de descompensació i CHC en pacients amb cirrosi relacionada amb CHB; a més, el HVPG va disminuir almenys un 20% en el 76% dels pacients amb cirrosi relacionada amb CHB després d’un any de teràpia amb lamivudina. Els nous fàrmacs antivirals, entecavir i tenofovir, van reduir la taxa de resistència viral i, per tant, tots els pacients amb cirrosi de CHB han de rebre tractament antiviral a llarg termini.

En pacients amb cirrosi relacionada amb CHC, el tractament antiviral és més difícil i actualment s’ofereix com una malaltia compensada. Tot i que les taxes de resposta són relativament baixes, l’ús d’inhibidors de la proteasa, concretament telapirvir i boceprevir, augmenta en gran mesura la taxa de RVS. L’eliminació de l’interferó en règims futurs hauria de permetre el tractament en la cirrosi descompensada. Només l’assoliment de la RVS millora els resultats i redueix la probabilitat de desenvolupar varius, redueix la descompensació clínica i millora la supervivència. La teràpia amb estatines i el bon control de la diabetis milloren les possibilitats de la RVS. Els nivells baixos de vitamina D també s’han associat amb baixa resposta al tractament antiviral. Per tant, en aquest grup difícil de tractar, els consells sobre pèrdua de pes, l’augment del consum de cafè, la suplementació amb vitamina D, aconseguir un bon control diabètic i l’ús d’estatines podrien optimitzar els resultats amb tractament antiviral.

Teràpies no específiques

El diagnòstic de cirrosi és una fita en pacients amb malaltia hepàtica crònica, ja que anuncia l’inici de la detecció de varius esofàgiques i CHC. Fins fa poc, l’únic tractament preventiu establert eren els betabloquejants no selectius (NSBB) per a la prevenció primària del sagnat en pacients amb varius. No obstant, està sorgint evidència de què els fàrmacs establerts, com NSBB, estatines, antibiòtics i anticoagulants, han ampliat les indicacions en pacients amb cirrosi independentment de la seva etiologia i prevenen o retarden l’aparició de complicacions.

NSBBs

La hipertensió portal és la conseqüència fisiopatològica de la cirrosi i es deu a la major resistència intrahepàtica i a l’augment del flux portal. La major resistència es deu a la distorsió estructural de la cirrosi, però també l’augment del to vascular intrahepàtic i la disfunció endotelial acompanyant. L’augment del to vascular intrahepàtic és responsable del 30% de la magnitud de la hipertensió portal i es deu principalment a canvis en la funció vascular endotelial. Això produeix una vasoconstricció, entre les quals la més important és la disminució de la producció d’òxid nítric en la circulació intrahepàtica. No obstant, hi ha una sobreproducció d’òxid nítric en la circulació esplàcnica que constitueix una paradoxa en la cirrosi i és responsable de la vasodilatació sistèmica i la circulació hiperdinámica que són patogèniques en el desenvolupament de l’ascites i la disfunció renal. Les varius es formen quan HVPG >10 mmHg i altres complicacions de la cirrosi també es produeixen un cop que s’assoleix aquest llindar.

Els NSBB són altament efectius en la prevenció primària i secundària del sagnat variceal al reduir el HVPG. Un sol ECA doble cec del placebo amb timolol va mostrar que el desenvolupament de varius no té lloc si el HVPG roman <10 mmHg, tot i que no es va poder demostrar un benefici terapèutic del timolol en la profilaxi preprimària, possiblement degut a problemes de mida de mostra. El carvedilol és un NSBB amb propietats vasodilatadores dèbils degut al bloqueig alfa-1, que pot actuar sobre la circulació intrahepàtica. És més eficaç que el propranolol per reduir HVPG54 i el to vascular hepàtic; en un estudi aleatoritzat, va ser millor que la lligadura de banda per a la prevenció primària del sagnat variceal.

A més dels seus efectes en la reducció del HVPG, NSBB va reduir notablement el flux sanguini a través de colaterals i varius gastroesofàgiques en pacients amb cirrosi, segons es va avaluar a partir dels mesuraments de flux sanguini azáceo, un efecte més pronunciat que la disminució del flux sanguini portal, el que explica per què alguns pacients NSBB disminueixen la pressió variceal més que HVPG, i en altres només la pressió variceal. Una disminució substancial a llarg termini en la pressió variceal (>20% de la línia base), anàloga a HVPG, s’associa amb un marcat menor risc d’hemorràgia. La combinació de HVPG i mesuraments de pressió variceal bais, el NSBB augmenta la sensibilitat i l’especificitat dels canvis de pressió en la identificació de pacients que no sagnaran durant un període de 3 anys (5% versus 75% en no respiradors usant ambdós mesuraments), per tant, marcadament disminuint la zona indeterminada gris pel pronòstic.

No obstant, els NSBB poden tenir efectes beneficiosos addicionals, com la reducció de la incidència de translocació bacteriana i peritonitis bacteriana espontània (SBP), que no es van anticipar quan es van emprar per primer cop. La translocació bacteriana és un event crític en la història natural de la cirrosi i consisteix en la translocació de bacteris intestinals i productes bacterians als ganglis limfàtics mesentèrics. Aquesta translocació és el resultat net de l’augment de la permeabilitat intestinal, la dismotilidad intestinal i el sobrecreixement bacterià que té lloc en la cirrosi. Una metanàlisi va demostrar un efecte significatiu dels NSBB en la reducció de la incidència de PAS en pacients amb ascites. Aquest efecte “additiu” de NSBBs per sobre del seu efecte en la reducció de la pressió portal probablement es degui a un augment de la motilitat intestinal i, per tant, a la reducció de la translocació bacteriana. De fet, en un model de ratolí de cirrosi, la simpatectomia esplàcnica va produir una translocació bacteriana reduïda. El seguiment a llarg termini de pacients aleatoritzats a lligadura de banda endoscòpica o NSBB per a la profilaxi secundària del sagnat variceal va mostrar una major supervivència en el grup NSBB malgrat d’una major taxa de resagnat, demostrant un benefici additiu de supervivència de NSBB.

Recentment, també ha sorgit evidència d’un possible efecte antiangiogènic de NSBB, el que podria alentir el desenvolupament de colaterals. El propranolol redueix significativament la mida dels hemangiomes severs de la infància; els mecanismes proposats inclouen l’expressió disminuïda del factor de creixement endotelial vascular (VEGF) i els gens del factor de creixement fibroblàstic bàsic (FCFb), i el desencadenament de l’apoptosi de les cèl·lules endotelials capil·lars. Tot l’anterior suggereix una acció pleotrópica de NSBB més enllà de la reducció de HVPG, similar a la de les estatines en la prevenció d’events cardiovasculars.

De fet, en pacients amb cirrosi compensada i varius grans tractades amb NSBB, una disminució de HVPG major al 10% va reduir significativament el risc de desenvolupar ascites durant una mitjana de 53 mesos de seguiment. Existeix un sol informe de supervivència reduïda en pacients amb ascites refractària que rep NSBB, però això no està confirmat per altres i pot estar relacionar amb la dosi de NSBB i un estadi més avançat de la malaltia. El mateix grup va trobar que els NSBB causaven disfunció circulatòria induïda per paracentesi en pacients amb ascites refractària, però això va tenir un impacte clínic mínim. És de destacar que aquestes observacions es refereixen únicament a pacients amb cirrosi avançada, pels quals no es justifica una estratègia preventiva, ja que està indicat el trasplantament de fetge.

Antibiòtics

En pacients amb cirrosi existeix una major susceptibilitat a la infecció, relacionada amb el grau de disfunció hepàtica. Un cop que es produeix una infecció, la mortalitat augmenta 4 cops, i dels infectats el 30% morirà en un mes i en els quals sobrevivint, 30% en un any. En la cirrosi avançada amb ascites, es produeix la translocació de bacteris i productes bacterians, especialment endotoxina endògena de l’intestí, que no és aclarida adequadament per les cèl·lules de Kupffer sinusoïdals. Les cèl·lules de Kupffer s’activen inflamatòriament en paral·lel amb el desenvolupament d’hipertensió portal. L’endotoxina també s’uneix al receptor tipus Toll 4 (TLR4) i activa les cèl·lules estrellades hepàtiques latents, promovent així la fibrogènesi. A més, les cèl·lules endotelials hepàtiques expressen TLR4, que està implicat en la regulació de l’angiogènesi. La disfunció neutrófila està invariablement present, tant en pacients estables com descompensats; la infecció provoca una resposta proinflamatoria excessiva de les cèl·lules mononuclears. La translocació bacteriana en si mateixa, sense infecció manifesta, s’associa amb una agravació de la vasodilatació perifèrica i un empitjorament de la disfunció endotelial intrahepàtica. Per tant, l’endotoxina i probablement altres productes bacterians poden causar un cercle viciós d’empitjorament de l’hemodinàmica, augment de l’angiogènesi i la fibrogènesi i la disfunció endotelial, accelerant el deteriorament del curs clínic.

Les quinolines orals són el tractament estàndard per a la prevenció secundària de la peritonitis bacteriana espontània i s’utilitzen per a la profilaxi primària en casos seleccionats. La norfloxacina en comparació amb el placebo va millorar la circulació hiperdinàmica de la cirrosi sense alterar l’hemodinàmica esplàcnica i renal, i redueix una mica HVPG. Els factors genètics poden predisposar a la PAS, pel que es poden utilitzar nous assajos en el futur per definir millor als candidats per a la profilaxi antibiòtica primària.

Tot i que les quinolines són teràpies establertes, existeix un interès creient en la rifaximina, un antibiòtic amb absorció sistèmica mínima i resistència reduïda. En els ECA, la rifaximina va demostrar ser una teràpia preventiva eficaç tant per a l’encefalopatia oberta com mínima i per millorar la qualitat de vida relacionada amb la salut, probablement a través de la descontaminació intestinal i la posterior reducció dels productes bacterians i les concentracions d’amoníac. Aquest efecte no es limita a prevenir l’encefalopatia, sinó que pot estendre’s a la prevenció de la infecció. La rifaximina va disminuir significativament la HVPG després d’una administració d’1 mes en 30 pacients amb cirrosi alcohòlica descompensada. Per tant, existeix una justificació per ECA de rifaximina per a la prevenció primària o secundària de PAS i encefalopatia hepàtica, i antibiòtics combinats amb NSBB per a la prevenció del sagnat variceal. L’aparició de resistència a la rifaximina o norfloxacina és una preocupació i només es pot avaluar en un ECA amb uns seguiment prolongat. Un altre possible agent antibiòtic és la colistina, que interromp el lipopolisacàrid (LPS) a l’intestí, i es va trobar que redueix els nivells sanguinis de nitrits, nitrats i endotoxines en 15 pacients.

Un altre enfoc per modificar la translocació bacteriana és canviar la flora intestinal usant probiòtics. En un estudi petit, l’administració de probiòtics durant 4 setmanes va restaurar la capacitat fagocítica dels neutròfils en vuit pacients amb cirrosi, possiblement al canviar la secreció d’interleucina (IL)-10 i l’expressió de TLR4. L’administració de iogurt probiòtic en un altre ECA va revertir significativament l’encefalopatia hepàtica mínima. No obstant, tots els estudis probiòtics fins a la data han inclòs un petit nombre de pacients amb diferents etiologies i estadis de malaltia hepàtica i règims probiòtics variables. Requereixen ECA adequadament controlats i ben conduïts, ja que podrien produir-se fectes inesperats.

Estatines

Les estatines redueixen els events cardiovascular per sobre de la disminució del colesterol LDL, i s’usen per a la prevenció primària d’aquests events. A la cirrosi, les estatines milloren la hipertensió portal al reduir la resistència vascular intrahepàtica sense afectar l’hemodinàmica sistèmica. En un model de cirrosi en ratolins, la simvastatina va augmentar selectivament la disponibilitat d’òxid nítric (ON) en la circulació hepàtica. En 13 pacients amb cirrosi, la simvastatina va augmentar la producció hepatoesplanètica de productes amb ON i va disminuir la resistència hepàtica. Les observacions anteriors es van confirmar en un ECA de 59 pacients, en el qual es va administrat simvastatina (inicialment 20 mg/dia després va augmentar a 40 mg/dia) durant 1 mes va reduir significativament la HVPG i, el més important, aquest efecte va ser additiu al de NSBB i es va associar amb una marcada millora en les autoritzacions hepàtiques, el que indica un potencial per millorar la funció hepàtica en un continu seguiment a llarg termini. Els ECA confirmaran si les estatines disminuiran la incidència d’hemorràgies i altres complicacions.

Els efectes de les estatines no es limiten només a la hipertensió portal. En una gran població de 6.515 pacients amb diabetis, l’ús d’estatines es va associar amb una reducció significativa en el risc d’HCC, amb una proporció de ràtio ajustada de 0.74.

És important destacar que les estatines han demostrat ser segures en pacients amb malaltia hepàtica amb una taxa de complicacions similar als pacients sense malaltia hepàtica.

Anticoagulació

Recentment, la comprensió de la coagulopatia en la cirrosi ha canviar. La cirrosi ja no es considera un estat hipocoagulable, ja que tant les proteïnes pro com les anticoagulants es redueixen, i l’equilibri hemostàtic es manté en molts casos, però s’estableix en un punt més baix, amb un llindar més baix per inclinar-se cap a la trombosi o l’hemorràgia. La generació de trombina in vitro en cirrosi estable és normal o augmentada, sempre que hi hagi un nombre suficient de plaquetes. De fet, els estudis poblacionals mostren que la cirrosi no protegeix als pacients de la trombosi venosa profunda, i el risc de tromboembòlia venosa és major en pacients menors de 45 anys d’edat en comparació amb controls no cirròtics.

A més, l’evidència recent suggereix un paper actiu de la coagulació en la patogènia de la fibrosi hepàtica. La trombina, una proteasa clau en la cascada de la coagulació, promou el rol profibrogènic de les cèl·lules estrellades hepàtiques activades i en models animals està implicada en la progressió de la fibrosi. Els factors de risc trombòtic es van associar independentment amb fibrosi més severa en cohorts de pacients amb hepatitis viral i malaltia hepàtica greixosa no alcohòlica. A més, la teoria de “l’extinció parenquimatosa” suggereix que l’oclusió microvascular intrahepàtica és part de la història natural de la cirrosi i contribueix a l’agreujament de la fibrosi i a l’empitjorament de la funció hepàtica. Actualment s’està duent a terme un ECA que avalua la warfarina en estadis precirròtics (taula 1).

Taula 1. Assajos preventius en cirrosi com s’enumeren a clinicaltrials.gov

Intervenció Fase Identificador Resultat primari
Dieta i exercici II NCT01409356 HVPG
Pioglitazone IV NCT00570622 Hemodinàmica portal i sistèmica
Losartan IV NCT00239096 Mort
Candesartan II NCT00930995 Fibrosi hepàtica
Simvastatina IV NCT01282398 Profilaxis preprimària de varius
Simvastatina III NCT01095185 Recurrència de sagnat variceal
Simvastatina+NSBB IV NCT01282385 Millora de la resposta hemodinàmica
Norfloxacin/probiòtics III NCT01134692 Canvi en HVPG
Probiòtics I-II NCT01032941 Canvi en HVPG
Carvedilol III NCT01196507 Varius grans
NSBB IV NCT01059396 Complicacions de la hipertensió portal
Carvedilol vs. propranolol III NCT00493480 Canvi en HVPG

Actualment, l’única indicació d’anticoagulació a la cirrosi, utilitzada en alguns centres, és en pacients amb trombosi de vena porosa a la llista d’espera de trasplantaments per prevenir l’extensió del trombó: warfarina augmenta significativament la recanalització de la vena porta i no està associada amb un major risc de sagnat en aquests pacients. En un ECA, l’administració preventiva d’enoxaparina va evitar el desenvolupament de trombosi de la vena porta en pacients en espera de trasplantament hepàtic sense efectes secundaris associats; a més, es van documentar menys events de descompensació en el grup de tractament, el que implica un benefici addicional.

L’elecció de l’anticoagulant desperta un major interès, donada l’eficàcia dels nous inhibidors directes de la trombina i anti-Xa. Aquests fàrmacs s’administren per via oral, tenen una dosificació fixa i no requereixen el mesurament de les anàlisis de coagulació sanguínia, el que soluciona els inconvenients de warfarina i heparina de baix pes molecular. Donat l’anterior, existeix un fonament per establir un ECA de warfarina o heparina de baix pes molecular en cirrosi en estadi precoç, per prevenir una major progressió de la fibrosi i l’aparició de complicacions després d’eradicar les varius esofàgiques. La presència de gastropatia hipertensiva portal segueix sent una preocupació en aquests pacients, ja que l’ús d’anticoagulants podria agreujar la pèrdua de sang oculta i l’anèmia, tot i que cap d’ells es va informar en l’assaig aleatoritzat en pacients amb cirrosi en estadi tardà.

Teràpies futures i medicaments per evitar la cirrosi

A més dels medicaments mencionats anteriorment, que són relativament segurs i ja tenen llicència, també han sorgit uns altres candidats atractius com a teràpies futures. La pentoxifilina, un inhibidor del factor de necrosi tumoral alfa (TNF-a) amb un excel·lent perfil de seguretat, es avaluar en un ECA que va incloure pacients amb cirrosi Child-Pugh C. La mortalitat a curt termini ni va millorar, però sí el risc de disfunció renal i altres complicacions es van reduir. Tot i que existeix un risc teòric d’infeccions bacterianes i asèpsia per la inhibició de TNF, això no es va observar. Els assajos addicionals han d’incloure pacients amb etapes més precoces de cirrosi i un seguiment més prolongat, amb un monitoreig proper de les infeccions.

Els bloquejadors dels receptors d’angiotensina (BRA) i l’enzim conversor d’angiotensina (IECA) són eficaços per reduir la HVPG en pacients amb cirrosi Child-Pugh A i són segurs, però no en etapes més greus, degut a la reducció de la taxa de filtració glomerular (GFR), pel que han d’avaluar-se com un complement de NSBB o com una alternativa si hi ha intolerància.

La metformina per controlar la diabetis i tractar la resistència a la insulina podria reduir el risc d’HCC. En un estudi prospectiu de cohorts de 100 pacients amb diabetis tipus 2 i CHC, el tractament de la diabetis amb metformina es va associar de forma independent amb una incidència reduïda de CHC i mort o trasplantament relacionats amb el fetge. Un efecte similar en la reducció de al incidència d’HCC amb teràpia antidiabètica es va observar en un estudi poblacional de gairebé 20.000 pacients amb diabetis. Existeix risc d’acidosi làctica, però això és clínicament rellevant només quan la TFG <30 ml/min, no s’observa en la cirrosi compensada. Els fàrmacs antiinflamatoris no asteroïdeus en totes les etapes de la cirrosi i els inhibidors de l’ECA en pacients amb ascites també han d’evitar-se ja que augmenten la incidència d’insuficiència renal.

Direccions futures

La cirrosi ja no pot considerar-se una sola etapa de la malaltia; la progressió d’una etapa a una altra reflecteix un empitjorament del pronòstic amb diferències significatives en la supervivència a 1 any. L’evidència presentada demostra clarament que el tractament dels pacients amb cirrosi ha de canviar d’un algoritme expectant que tracta les complicacions a mesura que tenen lloc, per prevenir l’arribada de totes les complicacions en la fase compensada. Això requereix mantenir als pacients en la seva qualitat de vida amb un deteriorament mínim degut a les teràpies mateixes. Els medicaments relatius segurs, efectius i ja autoritzats, que fins i tot en combinació són barats, estan disponibles per avaluar en aquest context. El nou paradigma de tractament té implicacions pel diagnòstic precoç de la cirrosi en l’atenció primària o en la detecció sistemàtica. L’ús potencial de marcadors no invasius és prometedor, un cop que estan suficientment validats i s’estableixen llindars.

Aquest paradigma requereix ECA per demostrar l’eficàcia, l’avaluació de teràpies combinades com ja és el cas per a la prevenció de malalties cardiovasculars, sinó també per avaluar la seguretat, especialment quan els medicaments s’usen en combinació i pel llarg termini. Hem calculat el cost anual de la teràpia combinada amb propranolol, simvastatina, norfloxacina i warfarina al Regne Unit com 128 lliures/any/pacient equivalent a 196 dòlars/any o 154 euros/any. El disseny d’aquests assajos aleatoritzats han de basar-se en els estadis clínics actuals de cirrosi, és a dir, compensats sense varius, compensats amb varius, amb ascites i amb antecedents de sagnat. Això fa que la inscripció sigui simple i els criteris estiguin ben definits. La Taula 1 resumeix els assajos actuals en pacients amb cirrosi, com es detalla a clinicaltrials.gov, mentre que les Figures 1 i 2 resumeixen aquest nou paradigma de tractament.

Els NSBB han d’analitzar-se en assajos de fase III en pacients de totes les etapes de cirrosi, amb la possible excepció d’ascites refractària, per evitar la translocació bacteriana i la infecció juntament amb norfloxacina o rifaximina amb una avaluació d’una reducció de HVPG i hemorràgia. Les estatines han d’analitzar-se en assajos de fase III per prevenir l’HCC, com antifibròtic, i per a la prevenció preprimària, primària i secundària de l’hemorràgia. La warfarina ha d’avaluar-se per prevenir l’empitjorament de la fibrosi en pacients amb cirrosi en estadi I.

Fig. 1. Noves estratègies de tractament per prevenir la progressió de la cirrosi a la descompensació

  Varices Sangrado Infección PSE Fibrosis HHC
Propanolol     X      
Carvedilol X X X      
Rifaximina     X X    
Anti/Probióticos     X X    
Estatinas X X       X
Warfarin         X  
ARBs X X     X  
Sorafenib X X        

 Fig. 2. Nou paradigma en el tractament de la cirrosi: prevenir més que tractar les seves complicacions

La rifaximina ha d’avaluar-se per prevenir la translocació bacteriana i com a profilaxi primària o secundària de la PAS. Ha d’advertir-se a tots els pacients obesos o amb sobrepès amb cirrosi compensada que perdin pes i s’ha d’encoratjar a tots els pacients a què deixin de fumar i prenguin almenys 3 tasses de cafè per dia. Tots aquests medicaments i canvis en l’estil de vida han de provar-se en diverses combinacions d’acord amb l’etapa clínica de la cirrosi per detectar efectes additius. Com tots els medicaments anteriors estan autoritzats, aquests assajos tindrien aplicabilitat immediata, ràpida i una confirmació més ràpida del benefici terapèutic. En el segle XXI, la cirrosi hepàtica ha de considerar-se com una malaltia tractable amb la teràpia actualment disponible i no com una malaltia irreversible que condueix inevitablement al trasplantament de fetge.

 

Font: Official Journal of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

Autors: Emmanuel A. Tsochatzis et al.

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

14/09/2018

SEGUEIX-NOS A LES NOSTRES RRSS

PRÒXIMS ESDEVENIMENTS

No event found!

ET PODRIA INTERESSAR

Related Post