Model optimitzat de predicció del carcinoma hepatocel·lular (HCC) en l’hepatitis B crònica amb virèmia ben controlada

21/07/2020 | Articles científics

El risc de carcinoma hepatocel·lular (HCC) en l’hepatitis B crònica (HBC) ha disminuït actualment amb la teràpia antiviral potent. 

Resum

Context i objectius

Es presenta un model teòric de predicció de risc d’HCC específic per HBC amb virèmia ben controlada amb el tractament amb anàlegs de nucleòtids (NUCs, en les seves sigles en anglès).

Mètode

S’analitzen aquells casos amb una resposta virològica (RV; ADN del VHB en sèrum <2.000 UI / ml en dues avaluacions consecutives) i que reben NUC. La rigidesa hepàtica per elastografia transitòria (FibroScan), ecografia i proves de laboratori es va realitzar en el moment de la resposta virològica confirmada. Es van excloure els pacients amb cirrosi descompensada o amb HCC a l’inici de l’estudi. Es realitzen estudis estadístics per determinar les variables clau per construir un nou model de qualificació de risc.

Resultats

Entre els 1.511 pacients estudiats, van desenvolupar HCC el 9,5%. Els factors associats al desenvolupament d’HCC van ser: detecció de cirrosi en l’ecografia, l’edat, sexe masculí, recompte de plaquetes de menys de 135.000 / uL, albúmina menor a 4,5 g / dL i rigidesa hepàtica (FibroScan) igual o més de ≥11 kPa, els quals es van associar independentment. Utilitzant aquests factors, es va desenvolupar el model CAMPAS amb un índex C de 0,874. Les probabilitats d’HCC predites i observades es van calibrar amb consensos. Aquests resultats es van reproduir a partir de la validació interna i la validació externa amb una cohort independent (n = 252). Els grups de risc intermedi (puntuació model CAMPAS 75 ~ 161) i els d’alt risc (puntuació >161) tenien més probabilitats de desenvolupar HCC en comparació amb el grup de baix risc (puntuació ≤75) amb elevada significació estadística.

Conclusió

El model CAMPAS derivat de l’avaluació clínica integral de la malaltia hepàtica va permetre una predicció estadística del desenvolupament d’HCC en pacients amb hepatitis crònica per VHB amb virèmia ben controlada amb tractament amb NUCs.

Introducció

La infecció crònica pel virus de l’hepatitis B (VHB) és l’hepatitis viral més comuna a tot el món, afectant a aproximadament 240 milions de persones i segueix sent la principal etiologia del carcinoma hepatocel·lular (HCC), especialment a l’Àsia i l’Àfrica subsahariana. Aquesta hepatitis s’associa amb un major risc de cirrosi i HCC, la teràpia antiviral supressora de la replicació viral amb nucleòtids orals (NUC), actualment és un pilar fonamental del tractament per a pacients amb hepatitis B crònica (HBC) i per prevenir la progressió de la malaltia hepàtica. Tanmateix, la teràpia antiviral disminueix però no elimina per complet el risc de desenvolupament d’HCC.

Per tant, la detecció precoç d’un HCC mitjançant vigilància periòdica pot millorar el pronòstic general dels pacients, permetent una intervenció oportuna amb una intenció curativa. En aquest sentit, l’estratificació del risc de desenvolupament d’HCC entre una població de risc d’aquest tipus ha estat de suma importància des del punt de vista dels metges. Fins a la data, s’han fet alguns esforços per predir el risc de desenvolupament d’HCC amb una major precisió. Al principi, diversos models com CU-HCC, GAG-HCC i REACH-B van ser dissenyats principalment per a pacients amb HBC que no reben teràpia antiviral, amb un rendiment pronòstic bastant bo. No obstant, considerant que el risc de l’HCC pot modificar-se substancialment mitjançant la teràpia antiviral, aquests models no prediuen adequadament el seu risc, el que porta a una sobreestimació de la incidència d’HCC. Posteriorment, es van desenvolupar altres models especificats per aquells que reben NUC, inclosos REACH-B modificat, PAGE-B i PAGE-B modificat, amb resultats prometedors.

No obstant, encara queden necessitats per cobrir en el desenvolupament i l’aplicació d’aquests models de predicció de l’HCC en la pràctica clínica de la vida real, fins i tot a las clíniques especialitzades. Primer, molts models generalment incloïen la cirrosi com un component integral important, fins ara. Tanmateix, el seu diagnòstic basat en imatges de rutina i/o paràmetres clínics pot ser quelcom imprecís, subjecte a la variabilitat interobservador i intraobservador. Amb aquesta finalitat, una introducció de proves de fibrosi no invasives disponibles recentment com el FibroScan, pot refinar encara més la predicció del risc d’HCC. En segon lloc, considerant que el risc d’HCC pot canviar amb el temps durant la teràpia amb NUCs a llarg termini, existeix la necessitat d’establir un nou model que pugui predir el desenvolupament de l’HCC si la resposta virològica (VR) es manté durant molt de temps, amb el tractament amb NUCs a llarg termini.

En l’era actual de la teràpia antiviral potent, es busca establir un nou model de predicció de l’HCC més precís i optimitzat pels pacients amb HCB amb virèmia ben controlada amb NUCs utilitzant paràmetres convencionals com és la rigidesa hepàtica, per validar el seu paper en una cohort externa independent i després també comparar els rendiments entre el present model i els models anteriors.

Punts clau

En una era amb teràpia antiviral potent, el risc de desenvolupament de carcinoma hepatocel·lular (HCC) en els pacients amb hepatitis B crònica (HBC) ha disminuït molt.

El model estadístic “CAMPAS” és nou, es basa en el estadi de la fibrosi i va permetre una predicció més precisa de l’HCC entre els pacients amb virèmia ben controlada mitjançant teràpia antiviral.

Hi ha hagut diversos models previs per a la predicció del risc d’HCC en pacients amb HCB que reben teràpia antiviral.

Debat

Per l’HCC relacionat amb el VHB, es van proposar diversos sistemes per avaluar el risc, la majoria dels quals van demostrar en general, valors predictius negatius alts per excloure el desenvolupament d’HCC en els propers 3 a 10 anys. Mentrestant, d’acord amb evidències sòlides que la teràpia antiviral potent podria reduir la probabilitat de desenvolupament de l’HCC, les indicacions de tractament recomanades s’expandeixen gradualment, a mesura que passa el temps.

Per tant, en l’era actual de la teràpia antiviral potent, l’aplicació uniforme d’aquests models sense una interpretació adequada dels factors virals i de l’hoste proporcionaria una informació que no s’ajustaria a la realitat. De fet, fins ara, només hi ha un model per fer un seguiment de la probabilitat d’HCC principalment entre aquells que van assolir una resposta viral confirmada amb un tractament basat en NUCs.

Aquí, es va establir un nou model per avaluar el risc amb la millor precisió utilitzant paràmetres clínics. àmpliament disponibles en la pràctica habitual, per validar el seu paper en la cohort externa independent i després comparar entre el present model i els anteriors.

L’anomenat model CAMPAS va mostrar un excel·lent rendiment predictiu expressat com l’índex C de Harrell de 0,874 amb un acord fiable entre la probabilitat real i prevista d’HCC a la corba de calibració. Aquests descobriments també es van reproduir no només de la validació interna utilitzant mètodes de remostratge ‘bootstrap’ sinó també en la validació externa entre la cohort reclutada independentment d’un altre hospital.

En primer lloc, considerant que les estratègies de vigilància actuals per detectar HCC en una etapa precoç podrien ser útils quan el risc anual és d’almenys el 0,2% en pacients sense cirrosi i del 1,5% en pacients amb cirrosi, es defineixen: el grup de baix risc com aquells amb la puntuació del model CAMPAS de ≤75 i el grup de risc intermedi com aquells amb la puntuació de 75 ~ 161 respectivament.

El grup de baix risc (n = 504) en realitat representa aproximadament un terç de la població total i té una incidència anual d’HCC de menys del 0,2%, un protocol de vigilància de l’HCC bianual actualment recomanat basat en ultrasonografia abdominal i marcadors tumorals hauria de ser reavaluat en termes de rendibilitat. Per tant, es podria suggerir una estratègia més concisa per aquest subgrup. Pel contrari, el grup d’alt risc que representa prop del 20% podria requerir una vigilància més estricta i curosa, donat el mal pronòstic general de l’HCC.

Recentment, s’han proposat mètodes de detecció amb una taxa de detecció més alta d’HCC precoç amb resultats prometedors. Per tant, es precisen més estudis sobre els enfocaments individualitzats guiats pel risc, per millorar l’interval de vigilància i com realitzar el diagnòstic per millorar la supervivència general dels pacients.

Aquest estudi té diversos punts forts. Primer, la gran mostra de més de 1.500 pacients amb un seguiment prolongat i la reproductibilitat dels resultats es va confirmar a través de la validació externa d’una cohort independent. A més, per complementar la validesa científica, els punts de tall de les variables contínues es van determinar utilitzant un mètode estadístic orientat als resultats, en lloc de la determinació arbitrària o la simple adopció dels prèviament suggerits. En segon lloc, teòricament, el model CAMPAS que utilitza quatre variables relacionades amb el fetge, com són: la cirrosi en l’ecografia, el nivell d’albúmina, el recompte de plaquetes i la rigidesa hepàtica, pot permetre un enfocament integral per predir el risc de desenvolupar HCC perquè la carcinogènesi hepàtica és multifactorial.

De fet, encara aquestes quatre variables comunament reflecteixen la gravetat de la malaltia hepàtica crònica, el punt de vist clínic avaluat principalment per cada variable difereix subtilment entre si. Els canvis morfològics importants, la funció sintètica, la hipertensió portal i les característiques físiques del fetge es poden estimar principalment, per cirrosi en l’ecografia, albúmina, recompte de plaquetes i rigidesa hepàtica respectivament. A més, encara que la cirrosi en l’ecografia i la rigidesa hepàtica tindran una superposició significativa en el significat clínic durant el procés de progressió de la malaltia hepàtica, reflecteixen aspectes patogènics quelcom diferents, permetent l’ajustament fi del model.

En tercer lloc, en contrast amb la majoria dels models de predicció anteriors en els quals es van adoptar per a l’anàlisi les característiques basals al moment d’iniciar els NUCs, aquí s’utilitzen les dades clíniques de quan es va assolir la resposta viral, en dues avaluacions consecutives durant la teràpia amb NUCs, donat que el risc d’HCC pot canviar amb el temps durant el tractament. De manera similar a aquests conceptes, els paràmetres durant el tractament, com és el recompte de plaquetes més baix i també la rigidesa hepàtica superior a 12 kPa, van demostrar ser els principals factors de risc pel desenvolupament de l’HCC en un altre estudi a gran escala.

A més, a través de la present estratègia metodològica, el possible efecte de confusió de la sobreestimació potencial de la rigidesa hepàtica causada pels nivells alts d’ALT en sèrum a l’inici de la teràpia amb NUCs també podria prevenir-se de manera efectiva.

Per últim, en cas de resposta viral subòptima o avenç virològic, durant la teràpia antiviral en curs, es va permetre el canvi en els NUC segons el criteri dels metges, independentment de la mutació del VHB. Per tant, l’efecte de confusió de la virèmia persistent de baix nivell o presentar un avenç virològic durant el seguiment també ha d’evitar-se tant com sigui possible.

En comparació amb altres models d’avaluació del risc recentment proposats, com mPAGE-B, PAGE-B i mREACH-B, el model CAMPAS va proporcionar un rendiment pronòstic significativament major. Això és degut a que aquest nou model es va construir mitjançant l’avaluació integral de la malaltia hepàtica crònica, que incorpora la cirrosi en l’ecografia, l’albúmina, el recompte de plaquetes i la rigidesa hepàtica simultàniament.

En realitat, malgrat que aquestes quatre variables estaven molt associades entre si, els estudis anteriors van mostrar que cada variable té una importància clínica independent per predir el risc de l’HCC després de l’ajustament. A més, l’adquisició de dades clíniques en el moment de la resposta viral confirmada pot, almenys en part, permetre formular un model per estratificar el risc que millor s’ajusti a l’era actual amb una potent teràpia antiviral.

Hi ha diversos problemes no resolts en aquest estudi. Primer, donat que aquest estudi es va realitzar utilitzant una sola cohort de referència d’un hospital terciari, els descobriments estaven potencialment subjectes a biaixos de selecció. No obstant, per superar això, es va realitzar un estudi de validació extern d’una cohort independent, confirmant la reproductibilitat dels resultats.

En segon lloc, a la República de Corea, la majoria dels pacients (>98%) estan infectats amb el genotip C del VHB a través de la transmissió vertical, els quals s’associen amb un major risc de desenvolupament de l’HCC. L’espectre complet de la població amb infecció crònica pel VHB. Tanmateix, degut a que les taxes generales de resposta virològica dels NUC són similars entre els genotips del VHB, en contrast amb la teràpia amb interferó pegilat, els resultats presentats probablement es reproduiran en altres països. A més, el diagnòstic de cirrosi en l’ecografia encara podria dependre d’opinions subjectives de diferents mèdics, es va intentar superar aquest obstacle mitjançant l’adopció de la rigidesa hepàtica com a determinant clau del model, el que també va permetre l’ajustament fi en la predicció d’HCC.

Finalment, la incorporació de nous biomarcadors per a l’hepatitis crònica per VHB (per exemple, la concentració del HBsAg en sèrum, l’antigen relacionat amb el nucli d’hepatitis B en sèrum, l’ARN del VHB en sèrum o les mutants específiques del VHB) en el model, hauria proporcionat una predicció més precisa.

En conclusió, el nou model “CAMPAS” va permetre la predicció més precisa del desenvolupament de l’HCC entre pacients amb virèmia ben controlada amb NUCs. L’estratificació del risc individual guiada per un nomograma podria ser una eina útil per establir protocols de vigilància de l’HCC apropiats. Es necessiten més estudis per avaluar la rendibilitat de les estratègies de vigilància de l’HCC semestrals actuals per detectar HCC precoç en pacients de baix risc i proposar la modalitat de detecció més precisa pels pacients d’alt risc.

 

Font: Liver International

Referència: Lee HW, Park SY, Lee M, et al. An optimized hepatocellular carcinoma prediction model for chronic hepatitis B with well-controlled viremia. Liver Int. 2020;40:1736–1743. https://doi.org/10.1111/liv.14451

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

21/07/2020

SEGUEIX-NOS A LES NOSTRES RRSS

ET PODRIA INTERESSAR

Related Post