Les noves teràpies NASH són prometedores en estudis d’etapa intermèdia
Els resultats de l’estudi de fase II presentats a la Reunió del Fetge de l’AASLD celebrada a Boston mostren que una sèrie de teràpies experimentals milloren els marcadors de la salut del fetge en persones amb esteatohepatitis no alcohòlica (NASH, en les seves sigles en anglès).
Es necessiten estudis més amplis per determinar si ofereixen beneficis clínics a llarg termini i si podrien funcionar millor en règims combinats.
La malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès) i la NASH, la seva forma més greu, són responsables d’una proporció creixent de malaltia hepàtica avançada. L’acumulació de greix en el fetge provoca inflamació, que amb el temps pot provocar fibrosi, cirrosi i càncer de fetge. La malaltia del fetge gras es reconeix cada cop més com una manifestació de la síndrome metabòlica, un grup d’afeccions que inclouen obesitat abdominal, glucosa elevada en la sang i lípids sanguinis anormals.
Actualment no existeixen teràpies mèdiques efectives per a la NASH, i el maneig es basa en canvis en l’estil de vida, com la pèrdua de pes. En els últims anys, es va descobrir que diversos candidats a fàrmacs NAFLD / NASH que semblaven prometedors segons la investigació en animals i els biomarcadors en els primers estudis en humans no milloraven significativament la fibrosi quan es provaven sols en assajos clínics en etapes posteriors. Els resultats de dos d’aquests, l’inhibidor de pan-caspasa emricasan i l’inhibidor d’ASK1 selonsertib, es van informar en la reunió del fetge.
Els estudis de quatre candidats més nous: MSDC-0602K, tropifexor, licogliflozina i saroglitazar magnesi, es van presentar com a participants en la conferència.
MSDC-0602K
MSDC-0602K, de Cirius Therapeutics, és un fàrmac sensibilitzador a la insulina de segona generació. Un medicament del mateix tipus, pioglitazona, està aprovat per a la diabetis tipus 2, però el seu ús està limitat pels efectes secundaris com la inflor i la pèrdua òssia. MSDC-0602K té menys efecte sobre PPAR-gamma, que es creu que és responsable d’aquests events adversos.
“La resistència a la insulina és una causa tant de diabetis com de NAFLD, el que porta a un major risc cardiovascular; per tant, un compost segur que augmenta la sensibilitat d’un cos a la insulina té el potencial d’abordar la fisiopatologia subjacent d’ambdues malalties”, va explicar el director mèdic de Cirius, el Dr. Howard Dittrich, en un comunicat de premsa de la companyia.
El Dr. Stephen Harrison, de Pinnacle Clinical Research a Texas, va presentar els resultats de l’assaig de fase IIb EMMINENCE, que va incloure a 392 persones amb NASH confirmada per biòpsia i fibrosi hepàtica. Gairebé el 60% eren dones i la mitjana d’edat era de 57 anys. Prop del 40% tenia fibrosi lleu (etapa F1), gairebé el 60% tenia fibrosi moderada a avançada (etapa F2-F3) i una mica més de la meitat tenia diabetis.
Els participants van ser assignats aleatòriament per rebre una de les tres dosis orals de MSDC-0602K (62,5 mg, 125 mg o 250 mg) o un placebo. A les 12 setmanes se’ls hi va realitzar una biòpsia hepàtica de seguiment.
Les persones tractades amb les dues dosis més altes de MSDC-0602K van experimentar una millora significativa en el metabolisme de la glucosa i la resistència a la insulina. També van veure reduccions en els enzims hepàtics ALT, AST, GGT i fosfatasa alcalina, que poden indicar dany hepàtic i inflamació. Un terç dels que van prendre la dosi més alta van experimentar la normalització d’ALT.
Tanmateix, l’estudi no va assolir el seu objectiu principal de produir almenys una disminució de 2 punts en la puntuació d’activitat de NAFLD sense empitjorament de la fibrosi. Això va passar en el 30%, el 30%, el 33% i el 40% dels participants en els grups de dosis de placebo, 62,5 mg, 125 mg y 250 mg, respectivament. Aquesta diferència no va assolir el llindar de significació estadística, en part perquè la taxa de resposta en el grup placebo va ser major de l’esperat. Una anàlisi post-hoc va mostrar que la dosi de 250 mg era significativament més probable que el placebo per conduir a la resolució NASH amb una millora d’almenys 2 punts i sense empitjorament de la fibrosi (27% enfront a 14%, respectivament).
MSDC-0602K va ser generalment segur i ben tolerat. Els events adversos generals i els events adversos greus, inclosos els efectes secundaris com la inflamació i les fractures òssies que preocupen a aquesta classe de medicaments, van tenir lloc amb una freqüència similar en tots els grups. No obstant, l’augment de pes va ser major en els que van prendre el medicament de l’estudi.
Tropifexor
El Dr. Arun Sanyal, de la Facultat de Medicina de la Virginia Commonwealth University, va presentar els descobriments de l’assaig de fase II FLIGHT-FXR de tropifexor, un agonista del receptor farnesoide X (FXR) de Novartis. FXR regula la síntesi d’àcids biliars i juga un paper en el metabolisme dels lípids.
Aquesta anàlisi va incloure a 152 persones amb NASH confirmada per biòpsia i fibrosi en estadi F2-F3. Prop del 65% eren dones i l’edat mitjana era d’uns 55 anys. L’índex de massa corporal mig va ser d’aproximadament 35 (en el rang d’obesitat), aproximadament el 80% tenia diabetis i la fracció de greix hepàtic mig va ser de gairebé el 20%.
Els resultats reportats prèviament van mostrar que 10-90 mcg diaris de tropifexor van reduir la inflamació i el greix del fetge. Senyal va presentar descobriments provisionals de 12 setmanes de participants que van rebre 140 mcg o 200 mcg diaris de tropifexor o un placebo durant 48 setmanes.
Les persones que van prendre tropifexor van experimentar una disminució ràpida i sostinguda en els nivells d’ALT, que van disminuir en 8,9, 20,1 i 23,6 UI/l en els grups placebo, 140 mcg i 200 mcg, respectivament. La diferència entre el grup placebo i la dosi més alta va ser estadísticament significativa. Els nivells de GGT van disminuir significativament en ambdós grups de dosi.
La fracció de greix hepàtic va disminuir en un 10%, un 17% i un 31% en els tres grups, i la dosi més alta novament va mostrar un benefici significatiu sobre el placebo. El 20% de les persones en el grup de 140 mcg i el 64% en el grup de 200 mcg van veure almenys una reducció del 30% en el greix del fetge.
Els participants en ambdós grups tropifexor van experimentar una pèrdua de pes significativa. A l’observar els lípids en la sang, el medicament va conduir a un augment en el colesterol LDL (dolent) i una disminució en el colesterol HDL (bo), però ningú va complir amb els criteris per un LDL alt o un HDL baix.
Tropifexor va ser generalment segur i els events adversos greus van ser poc freqüents. Tanmateix, aproximadament una quarta part dels del grup de 200 mcg van reduir la seva dosi o van interrompre el tractament degut a events adversos. L’efecte secundari més notable va ser picor (prurit), reportat en un 12% en el grup placebo, en un 44% en el grup de 140 mcg i en un 53% en el grup de 200 mcg. Aproximadament un 5% i un 7% en els dos grups de tropifexor van experimentar picor severa.
Els propers resultats de les biòpsies de fetge que es realitzaran a les 48 setmanes revelaran més sobre els efectes del tropifexor en la salut del fetge.
Licogliflozina
La licogliflozina, també de Novartis, és un inhibidor dels co-transportadors de sodi i glucosa 1 i 2 (SGLT1 / 2) que bloqueja l’absorció de glucosa del intestí i la reabsorció pels ronyons.
Harrison va presentar els resultats d’un estudi de fase IIA de 77 persones que tenien NASH confirmada per biòpsia amb fibrosi en etapa F1-F3 o que tenien sobrepès i tenien diabetis tipus 2 i ALT elevada. Més de la meitat eren dones i la mitjana d’edat era d’uns 50 anys. L’índex de massa corporal mig va ser d’aproximadament 35 i la fracció mitjana de greix hepàtic va ser d’aproximadament el 21%.
Els participants van ser assignats aleatòriament per rebre 30 mg o 150 mg de licogliflozina o un placebo durant 12 setmanes.
Els nivells d’ALT van disminuir en ambdós grups de licogliflozina mentre es van mantenir estables en el grup placebo. Al final de l’estudi, els nivells d’ALT van ser un 36% més baixos en el grup de 30 mg i un 43% més baixos en el grup de 150 mg, sent aquesta última diferència estadísticament significativa. Els nivells d’AST i GGT van disminuir significativament en ambdós grups de dosi, a l’igual que els nivells de glucosa en sang segons l’indicat per HbA1c.
El greix del fetge va disminuir en una mitjana de -5,28% i -7,02% en els grups de 30 mg i 150 mg, en comparació amb -2,57% en el grup de placebo. Al final del tractament, el 63%, el 44% i el 19%, respectivament, van experimentar almenys un 5% de reducció absoluta del greix hepàtic, mentre que el 67%, el 40% i el 25%, respectivament, van tenir almenys una reducció relativa del 30%. Aquestes diferències van ser significatives pel grup de dosi més alta.
La majoria dels biomarcadors de fibrosi hepàtica no van canviar significativament en cap dels grups de dosi de licogliflozina en general, però es van observar algunes disminucions significatives al limitar l’anàlisi a aquells amb fibrosi més extensa a l’inici de l’estudi.
El pes corporal va disminuir significativament en ambdós grups de licogliflozina, una pèrdua de -3,88% del pes corporal inicial en el grup de dosi baixa i -4,54% en el grup de dosi alta, mentre es va mantenir estable en el grup placebo. La circumferència de la cintura va disminuir en una mitjana de -2,44 cm i -4,02 cm en els grups de licogliflozina, perè va augmentar en un 1,47 cm en el grup de placebo.
La licogliflozina també va ser generalment segura i ben tolerada. L’efecte secundari més comú va ser la diarrea, que va ser aproximadament dos cops més comuna en el grup de 150 mg en comparació amb els grups de 30 mg i placebo (un 77%, un 40% i un 39%, respectivament), però va ser principalment lleu. Una persona de cada grup va interrompre el tractament degut a events adversos.
Saroglitazar
Finalment, el Dr. Samer Gawrieh de la Universitat d’Indiana va presentar els resultats d’un estudi de saroglitazar magnesi. Aquest nou agonista dual de PPAR-alfa-gamma sense tiazolidinediona, desenvolupat per Zydus, indueix l’oxidació d’àcids grassos i redueix la producció de triglicèrids en el fetge, millorant així la sensibilitat a la insulina i el metabolisme de la glucosa.
L’assaig de fase II EVIDENCES IV va incloure a 106 persones diagnosticades amb NAFLD que tenien escanejos d’imatges que mostraven malaltia del fetge greix o una biòpsia que mostrava NASH o esteatosi simple. Els participants van ser assignats aleatòriament a prendre 1 mg, 2 mg o 4 mg de saroglitazar o un placebo durant 16 setmanes.
En la setmana 16, els nivells d’ALT van disminuir en un 27%, un 33% i un 44% en els respectius grups de saroglitazar, mentre que van augmentar en un 4% en el grup de placebo; les tres dosis van mostrar un benefici significatiu. Prop del 19% en el grup d’1 mg, el 17% en el grup de 2 mg i el 52% en el grup de 4 mg van experimentar almenys una reducció d’ALT del 50%.
El contingut de greix hepàtic va disminuir en un 4% en el grup de 4 mg de saroglitazar, tot i que el canvi va ser insignificant en dos grups de dosis més baixes. En aquest grup, el 56% va experimentar una reducció de més del 10% en el greix del fetge, el 48% va tenir una reducció de més del 20% i el 41% va tenir una reducció de més ddel 30%. Els nivells d’insulina en dejú i la resistència a la insulina (HOMA-IR) van disminuir significativament en el grup de 4 mg. Els nivells de triglicèrids, colesterol total i LDL van disminuir mentre que l’HDL va augmentar.
A l’observar els marcadors de fibrosi hepàtica, les puntuacions d’APRI i de fibrosi hepàtica estesa (ELF) van disminuir significativament en el grup de 4 mg de saroglitazar, però les disminucions no van assolir el llindar d’importància. L’IMC va augmentar en els grups de 2 mg i 4 mg, però novament aquest canvi no va ser significatiu.
Saroglitazar també va ser ben tolerat, i només una persona va interrompre el tractament degut a un event advers que probablement es va relacionar amb el tractament (erupció cutània lleu).
Teràpia de combinació
Donat el nombre de diferents processos biològics que juguen un paper en el desenvolupament de la malaltia del fetge gras, el tractament òptim pot implicar la combinació d’agents que funcionen per diferents mecanismes.
Aquests quatre nous agents, juntament amb emricasan i selonsertib, van produir efectes modestos però generalment positius sobre els biomarcadors del metabolisme i la salut del fetge. Harrison va suggerir que els medicaments que no funcionen bé per si sols però que mostren efectes positius poden tenir potencial com a components de la teràpia combinada.
Els estudis d’aquests règims ara estan en marxa. L’estudi ELIVATE, per exemple, avaluarà licogliflozina més tropifexor en persones amb NASH i fibrosi hepàtica. L’assaig ATLAS està provant selonsertib més el receptor FXR de Gilead Science, el cilofexor i el firsocostat inhibidor de l’acetil-CoA carboxilasa.
Font: infohep.org
Referències:
Harrison S et al. Results of MSDC-0602K in a large phase 2b NASH study demonstrate improvement in markers of insulin resistance, glucose metabolism, serum aminotransferases, non invasive markers of NASH and histopathology. AASLD Liver Meeting, abstract LO1, 2019.
https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0110896f97a1eb992e5312ed35623b41
Lucas K et al (Sanyal A presenting). Tropifexor, a highly potent FXR agonist, produces robust and dose-dependent reductions in hepatic fat and serum alanine aminotransferase in patients with fibrotic NASH after 12 weeks of therapy: FLIGHT-FXR part C interim results. AASLD Liver Meeting, abstract LO4, 2019.
https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0110896f97a1eb992e5312ed35623f99
Harrison S et al. LIK066 (licogliflozin), an SGLT1/2 inhibitor, robustly decreases ALT and improves markers of hepatic and metabolic health in patients with non-alcoholic fatty liver disease: interim analysis of a 12-week, randomized, placebo-controlled, phase 2a study. AASLD Liver Meeting, abstract LO7, 2019.
https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0110896f97a1eb992e5312ed356234c6
Gawrieh S et al. Aa phase 2, prospective, multicenter, double-blind, randomized study of saroglitazar magnesium 1 mg, 2 mg or 4 mg versus placebo in patients with nonalcoholic fatty liver disease and/or nonalcoholic steatohepatitis (EVIDENCES IV). AASLD Liver Meeting, abstract LO10, 2019.
https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0110896f97a1eb992e5312ed356213ac
Notícia traduïda per l’ASSCAT
