Fetge gras no alcohòlic i la coordinació entre atenció primària i secundària

La malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès) té una prevalença del 25% al 30% en poblacions no seleccionades i s’ha convertit en la raó principal de les visites a serveis d’hepatologia.

Des de la perspectiva de la malaltia hepàtica, la NAFLD té una alta prevalença però baixa severitat. Els estudis de detecció en persones amb risc de NAFLD han demostrat una prevalença de fibrosi avançada en el 5%, el que subratlla la necessitat de vies sòlides per a l’estratificació del risc en l’atenció primària, amb referències posteriors segons sigui necessari. En aquesta revisió, s’explica la coordinació entre l’atenció primària i al secundària en relació a l’estratificació de riscos i el maneig dels pacients amb NAFLD. Ens centrarem en temes seleccionats d’epidemiologia i història natural i comentarem la càrrega de la malaltia en l’atenció primària, l’evidència sobre la detecció de NAFLD, la justificació de les proves per detectar fibrosi avançada i el maneig òptim de la malaltia en l’atenció primària.

Introducció

La malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès) té una prevalença del 25% al 30% en la població general i s’ha convertit en el principal motiu de derivació als serveis d’hepatologia. S’espera que el nombre de pacients diagnosticats amb NAFLD i referits augmenti, degut tant a la creixent epidèmia d’obesitat i diabetis, com a la creixent consciència de la malaltia.

La NAFLD és una malaltia sistèmica, tot i que sovint, es percep com una manifestació hepàtica intranscendent de la síndrome metabòlica. Si be alguns pacients desenvoluparan una malaltia hepàtica progressiva que pot conduir a cirrosi i càncer de fetge, la majoria dels afectats mai desenvoluparan complicacions hepàtiques. De fet, la malaltia cardiovascular és la principal causa de mortalitat en els pacients amb NAFLD, seguida per càncer extrahepàtic. Degut a l’alta prevalença i a la baixa gravetat de la NAFLD, és crucial que els metges d’atenció primària participin activament en la detecció i el tractament dels pacients ambulatoris i identifiquen als pacients amb risc de malaltia hepàtica per a derivació als especialistes, i també és crucial l’educació adequada pels metges d’atenció primària sobre el seguiment i el tractament dels pacients considerats de baix risc. En aquesta revisió, s’explica la coordinació entre l’atenció primària i especialitzada amb respecte a l’estratificació dels riscos de complicacions i el maneig de pacients amb NAFLD. S’enfoquen temes seleccionats d’epidemiologia i història natural, i es comenta la càrrega de la malaltia en l’atenció primària, l’evidència per a la detecció de NAFLD, la justificació per a la prova de fibrosi avançada i el maneig òptim de la malaltia en l’entorn de l’atenció primària. Aquesta revisió és rellevant pels equips d’atenció primària i especialistes involucrats en el diagnòstic inicial de NAFLD i el tractament de les persones amb major risc de desenvolupar NAFLD. L’enfoc en la detecció i les proves també és rellevant pels clínics especialistes que desenvolupen serveis per a NAFLD. A mes, es subratllen àrees d’incertesa i necessitats per a futures investigacions.

Epidemiologia

La NAFLD és una entitat global cada cop més comuna que es defineix per la presència d’esteatosi hepàtica i diversos graus de lesió hepàtica i fibrosi, que es produeixen en absència de qualsevol altre factor etiològic, com l’excés d’alcohol. L’aparició de NAFLD en els últims 20 anys ha estat impulsada pel dramàtic augment en els nivells globals d’obesitat i diabetis tipus 2, amb els quals la NAFLD està estretament vinculada.

Els estudis epidemiològics han utilitzat diferents criteris pel diagnòstic de la NAFLD, pel que les prevalences resultats depenen dels estudis. En general, els estudis que es requereixen per fer el diagnòstic d’EHGNA, l’analítica hepàtica estigui alterada, han reportat estimacions de prevalença molt més baixes en comparació amb els estudis que utilitzen mètodes d’imatge. S’ha observat i està plenament acceptat, que els pacients amb EHGNA, i fins i tot aquells amb dany hepàtic substancial, poden tenir l’analítica del fetge completament normal, però això ha obstaculitzat la investigació clínica. A més, EHGNA comprèn un ampli espectre de la malaltia, es refereix tant a pacients amb una esteatosi simple (lleu), a casos amb inflamació progressiva, a pacients amb esteatohepatitis no alcohòlica (NASH) i malalts amb fibrosi que progressen a cirrosi. Degut a que la distinció entre malaltia lleu i més progressiva sovint requereix investigacions addicionals, inclosos procediments invasius (per exemple, biòpsia hepàtica), existeixen poques dades sobre la prevalença real de NASH i fibrosi progressiva. Aquesta escassetat de dades és rellevant perquè s’ha reconegut que les complicacions relacionades amb la malaltia hepàtica sorgeixen només després de molts anys i tenen lloc principalment en persones amb NASH i fibrosi.

Les dades de prevalença global de NAFLD i NASH han estat revisades per Younossi y col·legues, en 86 estudis, de 22 països i que abasten 8,515.431 pacients, van establir una prevalença global de NAFLD del 25,24%, van trobar la major prevalença en l’Orient Mitjà i Sud-Amèrica. No obstant, les prevalences en les diferents regions geogràfiques van ser molt similars, amb una prevalença per edat després dels 40 anys i que seguia augmentant després dels 70 anys. La prevalença general combinada de NASH en pacients amb NAFLD va ser de 59,10%, no obstant, extrapolar aquest valor a la prevalença de la població de NASH és difícil degut a biaixos inherents ja que moltes dades es generen en els centres especialitzats. En relació als resultats obtinguts amb el model que analitzen, un cop més de Younossi i col·legues, van suggerir una prevalença de NASH era del 2% al 5% als Estats Units i en els principals països europeus.

Finalment, les dades sobre la prevalença d’EHGNA amb fibrosi avançada són encara escassos, però de gran importància clínica. Els estudis de base poblacional han reportat prevalences més baixes que les dels centres especialitzats, aquest biaix es confirma a l’analitzar els estudis dels centres de referència. No obstant, les xifres suggereixen de forma conservadora una prevalença de 0,3%-1,0% per NASH amb fibrosi avançada als EUA i Europa.

Història natural

La progressió del dany hepàtic en el context de NAFLD o NASH no es comprèn completament, donat que es depèn de la biòpsia hepàtica per explorar els canvis en la lesió hepàtica. A més, la majoria dels resultats analitzats que es van informar van ser comunicats pels investigadors en estudis d’un sol centre i en unitats especialitzades, on es van realitzar biòpsies repetides, en relació a events clínics. Això produeix un biaix inevitable, perquè les biòpsies repetides es realitzen impulsades, en molts pacients, per preocupacions clíniques, fet que proporciona un diagnòstic individual però no una comprensió clínica que no és representativa de la taxa general de progressió de la malaltia. Singh i els seus col·legues van analitzar la taxa de progressió de la fibrosi histològica (a estadis més avançats de la malaltia) en adults amb NAFLD i van trobar que la taxa de progressió varia segons la gravetat de la malaltia basal. En els pacients amb una malaltia en principi més lleu, el progrés va semblar ser més lent, mentre que en els pacients amb NASH ja des de l’inici de l’estudi, la fibrosi va progressar més ràpidament. Aquests resultats són útils per informar en general, però s’ha de tenir en compte que totes les taxes de progressió van ser encara més lentes. El temps necessari per avançar en un estadi de la fibrosi hepàtica va ser de 7 anys, en la malaltia de progressió ràpida (NASH) versus 14 anys en la malaltia de progressió lenta (NAFLD).

El mètode per avaluar els canvis en la fibrosi en pacients amb NASH mereix consideració. La fibrosi s’avalua comunament mitjançant l’ús de la classificació establerta per la NASH Clinical Research Network (CRN), que classifica la fibrosi de F0 a F4, depenent del patró histològic observat. Tot i que és útil, aquest sistema té algunes errades. La fibrosi es classifica categòricament, però s’analitza com si fos una variable contínua. A més, el sistema d’estadificació no és lineal, amb diferències absolutes en la deposició de col·lagen que són modestes entre les etapes més precoces i més marcades en les etapes posteriors. Aquestes diferències en l’estadificació són rellevants per a la revisió sistemàtica per Singh i col·legues, en la qual la majoria dels pacients tenien fibrosi en etapes precoces i, per tant, les diferències reportades representen canvis relativament petits en la progressió de la fibrosi. A més, aquests estudis també van mostrar en algunes persones certa millora espontània de la fibrosi en aquestes primeres etapes de NASH, destacant la naturalesa dinàmica de la malaltia.

Singh i els seus col·legues van realitzar anàlisis estadístiques complexes per comprendre quins factors podrien predir el canvi histològic. Es va demostrar que diverses característiques predeien la progressió però només la hipertensió arterial seria un factor predictiu. Aquest resultat, creuen que podria representar un descobriment casual, però en la seva opinió mereix més estudis.

S’ha establert amb evidències que les causes principals de morbiditat i mortalitat, en pacients amb NASH, són les malalties cardiovasculars i les neoplàsies no hepàtiques. Donat que en els pacients amb NASH coexisteix amb freqüència la síndrome metabòlica (associada amb un major risc de malaltia cardiovascular i càncer), aquests resultats no són sorprenents. Aquest coneixement és particularment rellevant pel maneig compartit de pacients en atenció primària, en els quals s’ha de realitzar un seguiment de la síndrome metabòlica. La identificació dels factors que prediuen el desenvolupament de la mortalitat general i relacionada amb el fetge ha estat el focus de molts estudis, amb la conclusió que els factors metabòlics, com la diabetis i l’ús de les estatines, són factors pronòstics importants. De forma similar, diversos estudis han informat que l’existència i gravetat de la fibrosi hepàtica és un predictor potent de la mortalitat general i relacionada amb el fetge.

El vincle entre la fibrosi hepàtica i la mortalitat relacionada amb el fetge és d’esperar, i confirmen els resultats presentats per Dulai i col·legues que van suggerir que el risc de mortalitat es manifesta després del desenvolupament d’una major fibrosi hepàtica (des de l’estadi F2) i augmenta exponencialment a partir de llavors. El vincle entre la fibrosi hepàtica i la mortalitat general comença en etapes precoces de fibrosi i augmenta directament segons la gravetat de la fibrosi. Aquesta relació entre fibrosi i mortalitat general podria atribuir-se a la presència de certs factors metabòlics que condueixen a la fibrosi i no a la fibrosi en si mateixa, tot i que segueix havent-hi una discussió sobre el paper directe de la NASH en el risc cardiovascular un cop que es controlen els factors de la síndrome metabòlica concomitant.

Altres estudis que han ressaltat el vincle entre la fibrosi i els resultats clínics han mostrat resultats discrepants. Es postula que en el diagnòstic definitiu de l’EHGNA, el segell distintiu de la lesió hepàtica és el balonament de l’hepatòcit que, en presència de factors concomitants (per exemple, esteatosi), és un activador reconegut de la fibrosi hepàtica. Sense ser massa dogmàtic, aquest és el paradigma acceptat pel qual la lesió hepàtica produeix fibrosi, independentment de la naturalesa del dany hepàtic, tot i que amb advertències que inclouen l’efecte fibrogènic directe d’algun tipus de greix, com el colesterol lliure. El diagnòstic de certesa de NASH en ocasions i encara després de la biòpsia, és incert, s’ha de tenir en compte que NASH és una entitat més dinàmica que la fibrosi, i és probable que la inflamació sigui el principal impulsor de la progressió de la fibrosi. A més, la rapidesa en la progressió de la fibrosi és molt variable i el dipòsit de greix és probable que sigui només un dels factors de risc que incideixen en la fibrosi hepàtica i, per tant, en els resultats clínics.

Diagnòstic d’EHGNA en atenció primària

En absència d’un cribratge de la població, el diagnòstic d’EHGNA en l’atenció primària generalment es produeix a l’observar alteracions en l’analítica del fetge o per la detecció de l’esteatosi en una ecografia o TAC realitzats per una altra indicació. Les anàlisis de sang del fetge sovint es sol·liciten en l’atenció primària com un control clínic general. Per tant, els metges d’atenció primària sovint s’enfronten a proves anormals del fetge sense tenir símptomes clínics. La investigació addicional d’una causa subjacent i la gravetat de la malaltia hepàtica, sovint dependrà del grau d’alteració detectat. Tot i que aquest enfoc és apropiat quan es fa referència a marcadors de la síntesi hepàtica, com l’albúmina i el temps de protrombina, no ho és tant quan es relaciona amb enzims hepàtics (ALT, AST, GGT), ja que pot existir una malaltia hepàtica en el context de concentracions d’enzims hepàtics sèrics normals o mínimament anormals. Per tant, a no ser que existeixi una causa transitòria obvia, com una asèpsia o la prescripció temporal concomitant de medicaments, el focus ha de centrar-se en la causa subjacent de la malaltia.

Una anàlisi de la causa de les analítiques de sang hepàtiques anormals en atenció primària va indicar que la majoria són causats per EHGNA o per excés d’alcohol, i en una elevada proporció no es troba una causa discernible. Si bé els casos sense causa discernible poden deure’s a malalties transitòries, també poden reflectir un baix consum d’alcohol o EHGNA amb esteatosi no diagnosticada per l’ecografia. En una cohort d’atenció primària de més de 1.000 pacients amb diagnòstic incidental de proves hepàtiques anormals, l’EHGNA va ser la causa subjacent en el 26% dels casos, mentre que no es va identificar la causa en el 45% dels casos. Pels pacients diagnosticats d’EHGNA, la derivació als especialistes de l’hospital ha estat diversa, així pot succeir que casos de malaltia hepàtica avançada es passen per alt, i pacients amb malaltia mínima es refereixen per a l’atenció secundària. Es requereix una resposta sistemàtica a les anàlisis de sang hepàtiques anormals per estandarditzar l’abordatge per a aquests pacients. Aquest diagnòstic diferencial, hauria d’incloure les proves d’hepatitis B i C i de malaltia hepàtica autoimmune, ferritina sèrica i saturació simultànies, concentracions d’alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina sèrica (en pacients menors de 40 anys), una ecografia abdominal i una història detallada del consum d’alcohol i de la medicació concomitant.

Selecció de pacients amb EHGNA en atenció primària

Tot i que no es justifica la detecció d’EHGNA en poblacions no seleccionades, la detecció selectiva en grups que es consideren en alt risc de patir l’afecció segueix sent un tema polèmic, segons reflecteixen les guies clíniques de les principals societats científiques i organismes encarregats de la posta en marxa. Falten dades sobre la progressió de la malaltia i els resultats a llarg termini en poblacions no seleccionades, l’absència d’una prova de detecció òptima així com la manca de teràpies efectives específiques de la malaltia, dificulta realitzar anàlisis de cost-efectivitat en els enfocs de detecció en EHGNA.

Els mètodes d’imatge no invasius i els biomarcadors sèrics estan disponibles pel diagnòstic d’EHGNA i es podrien usar com a part de les estratègies de detecció dirigides. La ressonància magnètica (ja sigui amb imatges de fraccions de densitat de protons o amb espectroscòpia) és l’estàndard d’or pel diagnòstic d’EHGNA en centres d’investigació, però, degut a la manca d’accessibilitat i als costos, aquest mètode no és actualment viable per ús clínic. L’ecografia abdominal només pot detectar l’esteatosi quan supera el 20%-30% dels hepatòcits afectats i, per tant, els pacients amb EHGNA i un grau d’esteatosi d’entre el 5% i el 20%, no es detectaran. En aquests casos l’ecografia té el benefici de la visualització directa del fetge, i la possibilitat de diagnosticar patologies addicionals, com les lesions hepàtiques. El paràmetre d’atenuació controlada (CAP) del FibroScan® (un mètode d’elastografia per ultrasò: Echosens, Paris, França) pot identificar l’esteatosi amb una sensibilitat i especificitat raonables. En una metanàlisi de gairebé 4.000 pacients, l’àrea sota la corba per a la identificació de qualsevol grau d’esteatosi va ser de 0,82, amb un tall de 248 dB/m, mentre que l’àrea per a la identificació d’un grau d’esteatosi de més del 33% va ser de 0,86, amb un tall de 268 dB/m.

En particular, els valors de la CAP es van veure influenciats per la causa subjacent de la malaltia hepàtica i la presència de diabetis. També val la pena senyalar que no hi ha mètodes de CAP estandarditzats per a l’ús de la sonda XL del FibroScan® en pacients obesos. Els algoritmes disponibles per a l’EHGNA i basats en biomarcadors sèrics inclouen l’índex de fetge gras (FIS), l’índex de greix hepàtic NAFLD, l’índex d’esteatosi hepàtica i l’Steatotest. Tot i que aquestes proves són útils per estudis d’investigació basats en la població, són menys útils per a la detecció individual, degut a un nombre relativament alt de resultats falsos positius. En general, l’especificitat subòptima és un problema per a tots els mètodes disponibles per a la detecció d’EHGNA.

El diagnòstic de NASH té més rellevància clínica que el diagnòstic d’EHGNA amb esteatosi simple, però igualment es veu obstaculitzat per l’absència de mètodes no invasius amb una precisió diagnòstica adequada. Els fragments circulants de lacitoqueratina-18 (queratina, citoesquelet 18 tipus I), que és un marcador apoptòtic, és el biomarcador més estudiat per a la NASH, però aquest mètode té una baixa sensibilitat i no es correlaciona amb el balonament, que és el segell histològic de NASH.

Les pautes publicades conjuntament per les Associacions Europees per a l’Estudi del Fetge (EASL, en les seves sigles en anglès), de la diabetis i de l’obesitat advoquen per la identificació de casos de NAFLD mitjançant l’ús d’una ecografia abdominal en persones amb obesitat, diabetis tipus 2, síndrome metabòlica o amb un descobriment incidental de concentracions anormals d’aminotransferases. Aquestes organitzacions científiques advoquen per afegir el resultat de l’ecografia als algoritmes basats en biomarcadors sèrics degut a la informació addicional que pot proporcionar una ecografia. També advoquen per una avaluació integral de la malaltia associada a EHGNA en aquells pacients amb un diagnòstic incidental d’esteatosi.

Les directrius de l’Associació Americana per a l’Estudi de la Malaltia Hepàtica (AASLD, en les seves sigles en anglès) no recomanen l’examen de rutina en grups de pacients d’alt risc o qualsevol investigació addicional de l’esteatosi incidental, a no ser que hi hagi una evidència de malaltia crònica del fetge o proves anormals del fetge (que ja suggereix un alt grau de sospita pels pacients amb diabetis tipus 2), però sense recomanacions específiques per un enfoc de diagnòstic o monitoreig en aquests pacients.

Les directrius de la Societat Britànica de Gastroenterologia sobre proves de sang anormals en el fetge, publicades el 2018, tampoc recomanen la detecció d’EHGNA fins que hi hagi més evidència disponible sobre la rendibilitat.

L’Institut Nacional per a l’Excel·lència Clínica (NICE, en les seves sigles en anglès) del Regne Unit va realitzar una anàlisi de cost-efectivitat per a la detecció d’EHGNA en la població general. Els costos es van estimar per un cicle de vida i es va assumir un cicle de reavaluació de 6 anys per EHGNA. La progressió d’EHGNA en el model es va separar com EHGNA sense fibrosi avançada, EHGNA amb fibrosi avançada i cirrosi. El programa de referència NHS 2013-2014 es va utilitzar pel càlcul del cost rellevant. El cas base per a la prova de l’esteatosi hepàtica EHGNA, va ser una persona de 45 anys amb diabetis tipus 2 o síndrome metabòlica. Es van comparar diverses proves per a la detecció de més del 5% i més del 30% de l’esteatosi hepàtica. L’anàlisi va mostrar que la detecció d’EHGNA era rendible en comparació amb cap detecció, sent l’índex de fetge gras (FIS) la prova més rendible, seguida d’una ecografia abdominal.

Degut a que la prova del FIS tenia intervals de confiança amplis per a la sensibilitat el qual podria resultar en un alt nombre de falsos positius, NICE no va recomanar la detecció d’EHGNA. Corey i els seus col·legues van realitzar una anàlisi de cost-efectivitat lleugerament diferent. Aquest últim model va assumir un cicle de seguiment de per vida. Els costos mèdics i dels procediments es van extreure de les taxes de reemborsament de Medicare, i es van assumir costos anuals separats segons l’estat de salut per a NASH sense cirrosi, cirrosi compensada i cirrosi descompensada. Aquesta anàlisi va assumir que un pacient de 50 anys d’edat amb diabetis tipus 2 era el cas base i va seleccionar una ecografia pel diagnòstic d’EHGNA, seguit d’una biòpsia de fetge si el resultat era positiu. Els pacients diagnosticats amb NASH van ser tractats amb pioglitazona. Es va establir un 21% de diagnòstic incidental de NAFLD en l’anàlisi de costos en el grup no avaluat. L’estudi va concloure que la detecció no era rendible, principalment degut a la disminució en la qualitat de vida degut als efectes secundaris de la pioglitazona.

És important considerar la càrrega de la malaltia hepàtica avançada que es passa per alt si els pacients en risc, no són examinats per detectar EHGNA i, posteriorment, per detectar la presència de fibrosi hepàtica avançada. Es ben sabut que la gravetat de la malaltia hepàtica en l’EHGNA és independent de l’augment dels valors d’alanina aminotransferasa i, de fet, tot l’espectre histològic d’EHGNA es pot observar en pacients amb valors normals d’ALT. A l’estudi de Rotterdam, on es va incloure a més de 3.000 participants majors de 45 anys, la prova de detecció de FibroScan® va mostrar que el 5,6% dels participants tenien una probable fibrosi clínicament rellevant, i aquesta s’associava a l’esteatosi i a la diabetis tipus 2. En un estudi de Hong Kong, amb gairebé 2.000 pacients amb diabetis tipus 2 sense antecedents de malaltia hepàtica crònica, es va trobar un augment dels mesuraments de la rigidesa hepàtica (que indica fibrosi) en 17,7% dels pacients. Dels 94 pacients que van tenir una biòpsia hepàtica posterior, el 50% tenia fibrosi avançada o cirrosi.

Un estudi dut a terme al Regne Unit, realitzat en 919 pacients amb risc de malaltia hepàtica crònica en quatre centres ambulatoris, va demostrar que el 25,6% dels pacients tenia una rigidesa hepàtica avançada i el 2,9% tenia cirrosi confirmada, amb obesitat, diabetis tipus 2, i abús d’alcohol com a principal factor de risc. En una revisió sistemàtica de proves no invasives per estratificar a pacients amb risc de malaltia hepàtica avançada en un entorn de població general, la prevalença de la fibrosi avançada va variar de 0% a 2,7%, segons les característiques de la població. Es van trobar analítiques hepàtiques normals en aproximadament el 50% dels pacients amb fibrosi avançada o cirrosi.

Per tant, tot i que la detecció d’EHGNA no es recomana universalment, existeix una possible justificació per a la detecció selectiva en grups de risc en lloc de confiar en el diagnòstic incidental al trobar proves hepàtiques alterades o fetge gras a les ecografies. Donades les limitacions dels mètodes de detecció existents per a la presència d’EHGNA, la cerca directa de fibrosi en pacients d’alt risc podria ser una alternativa a explorar. Una col·laboració sòlida entre l’atenció primària i especialitzada és important pel disseny de protocols per a les proves i la derivació; l’efectivitat clínica d’aquests protocols haurà de provar-se en estudis prospectius. El grup que rep placebo en els assajos aleatoritzats i controlats que estan en curs proporcionarà dades importants sobre la història natural de l’EHGNA i ajudarà a definir millor els models de cost-efectivitat. L’arribada de tractaments farmacològics efectius també farà que el diagnòstic d’EHGNA sigui més rellevants per a metges i pacients.

Prova de fibrosi avançada

Tot i que la detecció d’EHGNA és polèmica, en totes les guies recents es va recomanar una prova de fibrosi avançada (F3 en el sistema d’estadificació NASH CRN) en pacients amb diagnòstic establert d’EHGNA. De fet, la presència de fibrosi avançada és el factor més important que determina els resultats clínics en pacients amb EHGNA. Seria desitjable apuntar a pacients amb fibrosi establerta (F2 en el sistema d’estadificació NASH CRN) per a les estratègies de prova degut al major risc de progressió; no obstant, això no és possible en l’actualitat degut a la precisió diagnòstica subòptima de les proves no invasives existents per a la fibrosi en l’estadi F2. La puntuació de fibrosi NAFLD (NAFLD Fibrosis Score) i la puntuació de fibrosi-4 (FIB-4) són proves no invasives ben validades i simples que tenen un alt índex de probabilitat negativa per a l’exclusió de la fibrosi avançada. És important destacar que els pacients amb valors inferiors a la normalitat en aquestes proves tenen excel·lents pronòstics relacionats amb el fetge, durant 10 anys de seguiment. Suposant una prevalença de fibrosi avançada de menys del 5% en pacients no seleccionats amb EHGNA, el valor predictiu negatiu d’aquestes proves és de més del 98%.

Figura: Un algoritme de proves de dos passos per a la fibrosi avançada en atenció primària. Els percentatges que apareixen en la figura es basen en una prevalença de fibrosi avançada del 5% i en la precisió diagnòstica de les proves no invasives.

La puntuació FIB-4 consta de menys variables i, per tant, és més senzill de calcular i incorporar en l’atenció primària pel diagnòstic i seguiment de pacients; aquesta puntuació també funciona lleugerament millor que el NFS en les comparacions de persona a persona. Aquestes proves tenen una doble normalitat, el valor baix per excloure un diagnòstic i el valor alt per diagnosticar la presència de fibrosi avançada. Donat que els algoritmes es van desenvolupar a partir de resultats de biòpsies hepàtiques de pacients menors de 65 anys, els valors d’ambdues puntuacions han d’ajustar-se per a les persones majors de 65 anys, per tenir en compte la ponderació inadequada de l’edat. Una proporció de pacients, aproximadament el 40%-50%, es classifica en una categoria indeterminada entre els dos valors cutanis i requereix proves addicionals. Per tant, es requereix una estratègia de proves a dos nivells per a gairebé la meitat dels pacients que es controlen en atenció primària. L’elecció de la prova de segon nivell podria ser una tècnica d’elastografia o un algoritme sèric patentat (segons disponibilitat i experiència locals).

Taula 1: Proves de fibrosi no invasiva més àmpliament disponibles per a fibrosi avançada en pacients amb malaltia de fetge gras no alcohòlic (NAFLD). La fibrosi avançada categoritzada com a etapa 3 en la classificació de la Xarxa d’Investigació Clínica d’Esteatohepatitis No Alcohòlica. El valor predictiu negatiu (VAN) es basa en una prevalença de fibrosi avançada del 5%. Les dades de precisió diagnòstica es deriven de Crossan i col·legues.

Taula 2: Maneig d’atenció primària de pacients amb malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD), per comorbiditat.

FibroScan® és la tècnica d’elastografia més àmpliament disponible, amb una validació adequada en EHGNA en cohorts europees i americanes. La introducció de la sona XL ha permès que la tècnica es realitzi en pacients obesos i ha abordat en gran mesura l’alta taxa de fracàs previ (degut a l’obesitat) que es veia amb la sonda M estàndard en pacients amb EHGNA. Menys del 5% dels exàmens amb la sonda XL fallen o mostren resultats poc fiables en mans d’operadors experimentats, com es va informar en una auditoria de més de 1.500 exàmens. L’elastografia per ressonància magnètica és superior a altres tècniques d’elastografia per estadis de fibrosi més baixa, però té una precisió diagnòstica similar a la de la fibrosi avançada. La tècnica està disponible només en centres especialitzats i, per tant, no és adequada per a finalitats de detecció.

Existeixen diverses proves sèriques patentades que es van desenvolupar principalment en cohorts de pacients amb infecció crònica per hepatitis C, inclouen: FibroTest, l’ELF (prova de fibrosi hepàtica millorada), Hepascore i FibroMeter. Tant la puntuació ELF com el FibroMeter han estat validats en pacients amb EHGNA.

Les pautes de l’EASL recomanen l’ús de proves de fibrosi no invasives per descartar una fibrosi avançada en pacients amb EHGNA i concentracions normals d’aminotransferases, tot i que no es recomana cap algoritme específic. Les directrius advoquen a més per una referència directa a un especialista en fetge en pacients amb concentracions anormals d’aminotransferases i sense una avaluació prèvia no invasiva de fibrosi. S’ha de tenir en compte que aquesta recomanació de referència és només per a persones amb factors de risc cardiometabòlic i està destinada a l’atenció secundària o terciària no hepatològica en lloc de l’atenció primària. Les pautes de l’AASLD estableixen que l’score NFS i el FIB-4 són eines clínicament útils per identificar (en lloc de descartar) la fibrosi avançada, malgrat l’índex de probabilitat positiu insatisfactori d’aquestes proves. Les pautes també mencionen FibroScan® i elastografia per ressonància magnètica. No obstant, no hi ha recomanacions per un enfoc gradual. Les guies de la Societat Britànica de Gastroenterologia recomanen l’ús de l’score NFS o FIB-4 com a primer pas en tots els pacients diagnosticats amb EHGNA. Els pacients amb un risc indeterminat han de sotmetre’s a proves en centres especialitzats, amb puntuació ELF o una tècnica d’elastografia, segons la disponibilitat local i l’experiència. Aquest és un enfoc pràctic, que indica la necessitat d’acció i major consideració sense ser massa prescriptiu.

NICE va considerar que la prova de fibrosi avançada era cost-efectiva a EHGNA, tot i que va concloure amb controvèrsia, que l’ús de la puntuació ELF era l’enfoc més rendible. Aquesta conclusió es va deure probablement al fet que la precisió diagnòstica de la puntuació ELF imputada en el model va ser extrapolada d’un estudi pediàtric de 112 pacients que van informar d’una sensibilitat del 100% i una especificitat del 98% per aquesta prova. Tapper i col·legues van comparar la rendibilitat de l’score NFS, FibroScan®, una combinació de NFS i FibroScan®, i la biòpsia de fetge, i van trobar que el NFS sol o en combinació amb FibroScan® era l’opció més rendible, segons l’escenari utilitzat. De manera similar, la nostra anàlisi de costos va indicar que un enfoc de dos nivells, amb una combinació d’una prova simple no invasiva afegint ELF o FibroScan®, va conduir a una taxa de referència del 10% i estalvis substancials de costos en comparació amb un sol nivell.

Sembla creixent que es requereixen proves no invasives per a la detecció de fibrosi avançada en pacients amb EHGNA i que ha d’estendre’s a pacients amb risc de NASH, fins i tot quan no es presenta un diagnòstic concloent. Aquesta extensió per a pacients d’alt risc té diversos beneficis potencials, donat que les proves de diagnòstic per a l’esteatosi són subòptimes, augmentaria l’acceptació de les proves al simplificar els algoritmes disponibles, augmentaria la consciència de la malaltia i canviaria l’enfoc dels metges cap a un diagnòstic clínicament significatiu. Els pacients han de tornar a realitzar-se la prova després de 3 a 5 anys, per avaluar si hi ha hagut una progressió de la malaltia o els possibles falsos negatius de l’episodi diagnòstic inicial

Maneig de l’EHGNA en atenció primària

L’enfoc principal del maneig en l’atenció primària ha de ser el tractament de les comorbiditats metabòliques per reduir el risc cardiovascular, que també pot prevenir el desenvolupament futur d’EHGNA amb fibrosi. De fet, els metges d’atenció primària estan molt millor equipats per fer front a aquests riscos que els hepatòlegs en l’atenció secundària. Les intervencions en l’estil de vida amb dieta i exercici són el primer pas clau per intervencions en l’estil de vida amb dieta i exercici són el primer pas clau per tots aquests pacients. Una pèrdua de pes del 10% va ser, en un estudi, es va associar amb la resolució de NASH en el 90% dels pacients amb EHGNA i la millora de la fibrosi en el 45% dels pacients. La cirurgia bariàtrica és una opció efectiva en pacients seleccionats que compleixen criteris particulars d’obesitat o comorbiditat. A més, l’exercici regular redueix el greix visceral i hepàtic, fins i tot en absència de pèrdua de pes.

Amb respecte a la farmacoteràpia, alguns medicaments podrien considerar-se pel tractament de les comorbiditats metabòliques, en alguns casos, degut a un benefici suggerit en l’EHGNA. La majoria dels resultats sobre aquest tema, a excepció dels estudis amb pioglitazona, procedeixen d’estudis observacionals o pilots i hauran de verificar-se en assajos controlats aleatoris amb el poder estadístic adequat. En un estudi nacional de casos i controls de Taiwan, la metformina es va associar amb un risc reduït de carcinoma hepatocel·lular en pacients amb diabetis. La metformina es recomana com a tractament de primera línia per a la diabetis tipus 2. La pioglitazona va tenir efectes positius en la histologia hepàtica i és una opció raonable per afegir al tractament en alguns pacients amb diabetis tipus 2 i EHGNA que no presenten contraindicacions rellevants.

El tractament amb liraglutida va donar com a resultat una pèrdua de pes i una millor histologia en els pacients amb EHGNA, com es va mostrar en un assaig controlat aleatoritzat de prova de concepte. Els bloquejadors de l’angiotensina II podrien tenir efectes antifibròtics i podrien ser el tractament de primera línia per a pacients amb hipertensió arterial comòrbida. El risc cardiovascular general ha de calcular-se per a tots els pacients amb EHGNA (o amb alt risc d’EHGNA) mitjançant l’ús de les eines adequades (com la puntuació QRISK2), i les estatines han d’iniciar-se si és necessari. Existeix una percepció infundada d’un major risc d’hepatotoxicitat causada per les estatines en pacients amb concentracions anormals d’aminotransferases entre els especialistes no hepatòlegs, el que fa que els pacients no puguin rebre un medicament essencial. Una anàlisi post-hoc de 437 pacients amb concentracions moderadament elevades d’aminotransferases (probablement degut a EHGNA) i que van participar en l’estudi GREACE va mostrar que el tractament amb estatines era segur i podria millorar les concentracions d’aminotransferases i reduir la morbiditat cardiovascular. Les concentracions basals d’aminotransferases no tenen un major risc d’hepatotoxicitat que les persones amb concentracions normals.

Conclusions

• La creixent càrrega de l’obesitat és un problema preocupant per a la salut pública i es relaciona amb l’elevada prevalença global d’EHGNA de més del 25%.
• L’atenció primària té un paper important en la prevenció del desenvolupament i la progressió d’EHGNA i en la detecció de pacients amb risc de malaltia crònica hepàtica, i amb derivació a atenció especialitzada segons sigui necessari.
• Gairebé tots aquests pacients romandran en atenció primària i, per tant, és essencial centrar-se en el maneig actiu dels factors de risc cardiovascular.
• Existeix una necessitat urgent d’un protocol integrat entre l’atenció primària i l’especialitzada, pel diagnòstic mitjançant proves de fibrosi avançada i derivacions posteriors.
• L’absència de protocols generalitzats dóna com a resultat estratègies de derivació particulars que poden passar per alt a una proporció important de població en risc.
• El desplegament d’hepatòlegs comunitaris i infermeres especialitzades podria ajudar a educar als metges generals i augmentar la conscienciació.
• Es requereix més investigació sobre la necessitat de la detecció d’EHGNA i també sobre la millor manera de detectar la presència de fibrosi avançada.

Font: thelancet.com/gastrohep, Vol 3 July 2018.

Autors: Emmanuel A. Tsochatzis i Philip N. Newsome.

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT