Estudi prospectiu a Egipte de la incidència d’hepatocarcinoma (HCC) en pacients amb VHC i fibrosi hepàtica avançada que van assolir RVS després del tractament amb AADs

La cirrosi hepàtica és un factor de risc important pel carcinoma hepatocel·lular (HCC). La incidència anual reportada d’HCC és d’aproximadament un 3%-8% en pacients cirròtics.

Resum

Segons la revisió sistemàtica Cochrane, no van observar evidències sobre els efectes clínics a llarg termini dels AAD en pacients que van assolir RVS, en el que respecta a la incidència d’HCC en els pacients que van rebre el tractament antiviral i ja tenien cirrosi hepàtica. L’objectiu del present estudi realitzat a Egipte va ser determinar la incidència d’HCC en pacients amb hepatitis C crònica de genotip 4 amb cirrosi hepàtica o fibrosi hepàtica avançada després d’assolir la RVS després de rebre tractament amb AADs en una cohort prospectiva de pacients amb VHC amb un seguiment prolongat.

Aquest va ser un estudi prospectiu de cohort observacional que va incloure a 2.372 pacients amb HCC amb fibrosi hepàtica avançada o cirrosi que van rebre teràpia amb AADs a clíniques ambulatòries de l’Institut Egipci d’Investigació del fetge des del gener del 2015. La fibrosi hepàtica es va avaluar mitjançant elastografia transitòria (FibroScan). L’ecografia abdominal i el mesurament d’AFP es van realitzar a l’inici i a les visites de seguiment cada 6 mesos, a més de realitzar un TAC abdominal trifàsic quan va ser necessari. Els pacients van ser seguits després d’assolir la RVS12 durant almenys 12 mesos. L’HCC es va desenvolupar en 109 casos durant el període de seguiment (mitjana 23,6 ± 8,25 mesos). La incidència global d’HCC va ser del 2,338% de pacients per any. En pacients amb cirrosi, la incidència d’HCC va ser del 2,917% de pacients per any, mentre que en pacients amb fibrosi hepàtica avançada la incidència d’HCC va ser del 0,664% de pacients per any. En conclusió, la incidència d’HCC es va reduir en els pacients amb hepatitis C crònica genotip 4 amb cirrosi hepàtica (F4) o bé amb fibrosi hepàtica avançada (F3) que van assolir RVS després de la teràpia amb AADs.

Introducció

El carcinoma hepatocel·lular (HCC) és el sisè càncer més comú i la quarta causa més freqüent de morts relacionades amb el càncer a tot el món, i representa el 7% de tots els càncers. La cirrosi hepàtica és un factor de risc important per l’HCC i el risc és alt en pacients amb hepatitis viral crònica, amb les taxes d’incidència més altes a l’est de l’Àsia i l’Àfrica subsahariana.

La incidència anual informada d’HCC és d’aproximadament un 3%-8% en pacients amb cirrosi crònica per VHC. El risc acumulatiu de 5 anys pel desenvolupament d’HCC en pacients amb cirrosi és del 30%, depenent de la causa (amb el major risc entre aquells infectats per VHC), regió o grup ètnic i etapa de cirrosi.

Durant l’era de la teràpia amb interferó (IFN), els estudis de metanàlisi van informar que assolir la RVS conduïa a una disminució del risc de complicacions hepàtiques, mortalitat, així com a una disminució en la incidència d’HCC en comparació amb els pacients que no assolien una RVS. Això va ser confirmat en un gran estudi japonès prospectiu multicèntric on les taxes d’incidència acumulada a 5 anys d’HCC en els pacients amb RVS va ser del 18,9%, que era significativament menor que en el grup sense resposta (39,4%) (P = 0,03) amb una mitjana de seguiment de 3,5 anys. El-Serag et al. i Nahon et al. van informar resultats similars. Aquests descobriments confirmaven que l’aclariment viral després de la teràpia amb IFN disminuïa la incidència d’HCC però no l’eliminava.

La disponibilitat d’AADs amb excel·lents perfils de seguretat i major eficàcia permet el tractament de pacients amb VHC amb fibrosi avançada o cirrosi; no obstant, l’impacte d’assolir la RVS en els pacients tractats amb teràpia amb AADs sobre la incidència d’HCC encara és un tema de debat. Diversos estudis van informar d’una alta o inesperada aparició o recurrència d’HCC en pacients cirròtics després de la teràpia amb AADs on altres no han donat suport a aquesta observació. Aquests estudio van ser retrospectius, es van realitzar en poblacions heterogènies i tenien metodologies no consistents, pel que no es va poder extreure una conclusió definitiva. Això va tenir el suport dels descobriments d’una revisió sistemàtica Cochrane el 2017, que va concloure que no hi havia evidència clara o suficient en l’efecte clínic a llarg termini dels AAD en pacients que van assolir RVS amb respecte a la incidència d’HCC relacionada amb la cirrosi hepàtica.

El 2018, Romano et al., basats ​​en una base de dades de registre prospectiu de tots els pacients amb hepatitis C que havien rebut AADs (n = 3197) a Itàlia amb un seguiment mig de 536,2 ± 197,6 dies, van revelar que el risc d’HCC durant el primer any és menor que el risc en els pacients no tractats. La incidència d’HCC a tota la cohort de 2.710 pacients cirròtics va ser de l’1,18% per 100 anys-persona (IC del 95%: 0,92 a 1,49). A més, Li et al. van informar els resultats d’un estudi de cohort retrospectiu entre 2.859 pacients cirròtics infectats amb VHC a la Cohort de Veterans Infectats per VHC (ERCHIVES) amb un temps mig de seguiment de 396,4 dies. Les taxes d’incidència de CHC van ser del 2,28% de pacients per any per a 1.160 pacients tractats amb AADs en comparació amb el 2,12% de pacients per any per a 463 pacients tractats amb IFN i el 4,53% de pacients per any en pacients no tractats i que ja tenien amb cirrosi (n = 1,236) i van concloure que els AAD disminueixen la incidència d’HCC en pacients amb cirrosi per VHC.

Als quatre estudis anteriors, el genotip 4 representa una minoria de pacients. A més, no van informar clarament de la incidència d’HCC en els pacients amb fibrosi avançada (F3).

Per tant, l’objectiu va ser determinar la incidència d’HCC en pacients amb hepatitis C crònica, genotip 4 amb cirrosi hepàtica o fibrosi hepàtica avançada després d’assolir la RVS amb AADs en una gran cohort prospectiva de pacients amb VHC amb un llarg període de seguiment.

Debat

Aquest estudi va mostrar que la incidència anual d’HCC és del 2,9% de pacients per any en pacients cirròtics que van assolir RVS després del tractament antiviral d’acció directa pel genotip 4 de l’hepatitis C. Aquesta incidència és menor que la reportada per Eltabakh et al. on la incidència anual d’HCC va ser del 5,3% de pacients per any al seu programa de cribratge que va incloure a 1.286 pacients cirròtics egipcis no tractats als quals van seguir durant més de 18 mesos a l’Institut Nacional del Fetge, a la Universitat de Menoufia al Delta del Nil.

Els descobriments que es presenten aquí són consistents amb els trobats per la gran cohort prospectiva recentment publicada de pacients amb VHC (cohort ANRS Hepather) tractats per AADs amb un període de seguiment prolongat que va mostrar que el tractament amb AADs està associat amb un menor risc d’HCC (2,72% de pacients en pacients amb cirrosi) en comparació amb la incidència d’HCC del 3,70% de pacients per any en pacients cirròtics que no van rebre AADs (n = 222). El risc més alt d’HCC es va trobar en els casos de VHC genotip 3 i el més baix es va trobar en els casos de VHC genotip 4 en comparació amb el genotip 1.

Aquests resultats també van ser similars als reportats a la cohort retrospectiva ERCHIVES, en la qual la incidència d’HCC va ser molt menor en pacients amb cirrosi que van assolir RVS després del tractament amb AADs que en pacients sense RVS (2,12% de pacients per any) en comparació amb pacients cirròtics no tractats (4,53% de pacients per any). No va haver-hi casos d’HCC entre pacients amb genotip 4, el que probablement es va atribuir al seu petit número a l’estudio (que representa <0,5% de la cohort).

Ide et al., van investigar prospectivament la incidència i els factors de risc de l’HCC després del tractament amb AADs en una gran cohort multicèntrica al Japó amb un període de seguiment mig de 22,6 ± 8,3 mesos, també van confirmar la menor incidència d’HCC després del tractament amb AADs. La majoria dels pacients japonesos (78%) eren de genotip 1.

Els resultats del present estudi també van mostrar que la regressió de la fibrosi s’associava amb una disminució de la incidència d’HCC, que és molt evident en els pacients amb cirrosi hepàtica (F4) que van retrocedir a ≤F2 després d’assolir la RVS (2,052% de pacients per any) en comparació amb aquells que es van mantenir en l’estadi F4 (3,931% de pacients per any). Amb aquest descobriment es destaca l’efecte beneficiós de l’aclariment viral sobre les complicacions hepàtiques i també es demostra que la resolució de la fibrosi hepàtica pot explicar, almenus parcialment, la disminució de la incidència d’HCC. Aquest concepte es confirma encara més en els pacients amb fibrosi hepàtica avançada (F3) que van progressar a F4 on s’informa d’una major incidència d’HCC (2,05% de pacients per any) en comparació amb aquells que van retrocedir a ≤F2 (0,441% de pacients per any). Haung et al., que van analitzar l’associació dels canvis fibròtics provats per biòpsies parellades en 265 pacients amb HCC que havien assolit una RVS després del tractament amb IFN, van concloure que la modificació fibròtica posterior al tractament disminuïa el risc de presentar HCC.

En aquest estudi, s’identifiquen quatre factors principals de risc previs al tractament que van ser: l’edat avançada, el sexe masculí, l’albúmina inferior a 3,8 gm / dL i la AFP> 20 ng / ml. Diversos estudis també van informar factors de risc similars. Curiosament, la diabetis mellitus no s’informa com un factor de risc pel desenvolupament d’HCC en aquest estudi o en altres estudis en pacients que van assolir una RVS després dels AAD, però s’havia informat com un factor de risc en pacients amb HCC que havien estat tractats amb IFN.

En aquest estudi, es van incloure 638 pacients amb hepatitis crònica VHC en estadi F3 amb una incidència anual d’HCC de 0,66% de pacients per any, que és molt més baixa que la reportada en els pacients amb HCC con cirrosi hepàtica (2,9% de pacients per any). Les dades sobre la incidència d’HCC en pacients amb hepatitis C crònica F3 després del tractament amb AADs en la literatura són limitats. Romano et al. van informar una incidència d’HCC en 959 pacients F3 de 0,46% de pacients per any, que van ser seguits durant aproximadament 18 mesos des de l’inici del tractament, i en els quals el genotip 4 representava només el 7,5% dels casos. Resultats similars van ser reportats per Sanchez-Azofra et al. al seu estudi observacional multicèntric que va incloure 474 pacients amb HCC amb F3 basal que van assolir RVS després del tractament amb AADs amb una mitjana de seguiment de 23,6 mesos i van informar una incidència d’HCC de 0,35% de pacients per any.

La fortalesa d’aquest treball és que és un estudi prospectiu que va incloure una gran quantitat de pacients amb hepatitis C crònica genotip 4, no només amb cirrosi hepàtica (F4) sinó també amb fibrosi hepàtica avançada (F3), que van assolir RVS després de tractament amb AADs amb una mitjana de seguiment de 2 anys.

Aquest estudi té diverses limitacions: primer, la manca d’un grup de control de pacients no tractats. Tanmateix, deixar als pacients sense tractament no hauria estat ètic en un programa actual de detecció precoç de l’HCC. Una segona limitació va ser l’absència de pacients que no van assolir la RVS, simplement, perquè tots els que presentaven manca de resposta van rebre un segon tractament o fins i tot un tercer tractament. Tercer, la manca de biòpsia hepàtica per a l’avaluació dels estadis de fibrosi hepàtica. No obstant, d’acord amb les pautes de les societats científiques, com AASLD-IDSA, AGA, ALEH i EASL recomanen el diagnòstic mitjançant els mètodes no invasius, que han reemplaçat la biòpsia hepàtica estàndard en l’avaluació dels estadis de fibrosi hepàtica.

En conclusió, la incidència d’HCC es redueix en els pacients amb hepatitis crònica C genotip 4 amb cirrosi hepàtica (F4) o bé amb fibrosi hepàtica avançada (F3) que van assolir RVS després del tractament amb AADs.

Font: Journal of Viral Hepatitis

Referència: Shiha G, Mousa N, Soliman R, NNH Mikhail N, Adel Elbasiony M, Khattab M. Incidence of HCC in chronic hepatitis C patients with advanced hepatic fibrosis who achieved SVR following DAAs: A prospective study. J Viral Hepat. 2020;27:671–679. https://doi.org/10.1111/jvh.13276

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT