Es comuniquen els excel·lents resultats d’eficàcia i seguretat de myrcludex-B administrat durant 48 setmanes, en 3 pacients amb cirrosi compensada causada per Virus Delta (VHD)

17/10/2019 | Articles, Articles científics

Myrcludex-B (MyrB) és un inhibidor de l’entrada del VHD a la cèl·lula hepàtica. S’ha demostrat que l’administració a curt termini de MyrB és segura i eficaç en assajos clínics de fase II en pacients coinfectats amb el virus de l’hepatitis B (VHB) i el virus de l’hepatitis delta (VHD).

Tanmateix, la seva eficàcia i seguretat no es coneixen en tractaments a més llarg termini i/o en dosis altes en pacients amb cirrosi compensada en entorns de pràctica clínica. En aquest article es descriu als 3 pacients europeus amb cirrosi compensada relacionada amb el VHD als quals es va administrar MyrB 10 mg/dia combinat amb tenofovir disoproxil fumarat durant 48 setmanes, com a tractament d’ús compassiu. Les proves de funció hepàtica, els àcids biliars i els marcadors virològics es controlaven cada 4 setmanes. Es va controlar la resposta immune cel·lular específica pels VHB/VHD així com els nivells d’ARN del VHB. Durant el tractament amb MyrB, els nivells d’ARN del VHD van disminuir progressivament de 4,4 i 5,6 logs UI/ml a indetectabilitat en 2 casos, i de 6,8 còpies de registre/ml a 500 còpies/ml per a l’altre pacient.

L’ALT es va normalitzar després de 20, 12 i 28 setmanes, respectivament. En 2 casos es van documentar millores significatives en relació amb la hipertensió portal, proves de funció hepàtica i nivells d’alfa-fetoproteïna. En el pacient amb diagnòstic histològic i clínic d’hepatitis autoimmune, la IgG i les immunoglobulines es van normalitzar ràpidament. No es van demostrar canvis significatius en els nivells de l’antigen de superfície del VHB. Els nivells d’ADN i d’ARN del VHB van romandre indetectables durant tot el període d’estudi. MyrB va ser ben tolerat; els pacients van romandre asimptomàtics malgrat un augment significatiu dels àcids biliars. En conclusió, en aquesta comunicació es mostra la seguretat i eficàcia d’un cicle de 48 setmanes de MyrB 10 mg/dia, combinat amb tenofovir disoproxil fumarat, pel tractament de la cirrosi compensada en relació amb el VHD.

Introducció

El virus de l’hepatitis delta (VHD) és un virus d’ARN defectuós, descobert el 1977, que requereix la presència de l’antigen de superfície del virus de l’hepatitis B (VHB) per replicar i ser infecciós. Aproximadament entre 15 i 20 milions de persones a tot el món tenen evidència d’hepatitis crònica induïda per VHD que en general presenta una progressió més ràpida a la cirrosi (4% per any) i provoca més complicacions que la monoinfecció pel VHB. L’única teràpia disponible fins ara, l’interferó pegilat (Peg-IFN), produeix efectes secundaris significatius i només suprimeix la replicació del VHD en una minoria de pacients1.

Tanmateix, el panorama terapèutic de la teràpia del VHD està canviant gràcies a nous compostos que administrats com a monoteràpia o en combinació amb Peg-IFN, estan en investigació en assajos clínics de fase I y II2. Entre aquestes noves estratègies, l’inhibidor de l’entrada, el MyrB, el qual inhibeix el receptor usat pel VHB i el VHD, ha demostrat fins a la data resultats interessants. En estudis de fase II, els pacients tractats amb monoteràpia amb MyrB de 2 o 5 mg/dia durant fins a 48 setmanes van experimentar una reducció significativa en els nivell sèrics d’ARN del VHD juntament amb la normalització de l’ALT3,4.

Quan es va combinar MyrB amb Peg-IFN durant 48 setmanes, les taxes de supressió virològica van millorar encara més (el 50% enfront al 13% del grup que rebia monoteràpia amb Peg-IFN), i a més es va produir pèrdua d’HBsAg en el 13% dels pacients en els grups amb tractaments combinats. MyrB va ser segur i ben tolerat malgrat l’augment significatiu dels àcids biliars totals6, Per tant, l’administració de MyrB pot representar una nova oportunitat terapèutica per a pacients amb VHD, especialment per aquells amb una necessitat urgent de tractament, com cirròtics o pacients en els quals que IFN està contraindicat7. És de destacar que no hi ha dades disponibles sobre el tractament amb dosis altes de MyrB administrat durant més de 24 setmanes.

Per tant, aquest és el primer informe destinat a descriure la seguretat i l’eficàcia de MyrB 10 mg/dia administrat durant 48 setmanes en els primers 3 pacients europeus amb cirrosi compensada tractats fora dels assajos clínics. Després de l’aprovació del Comitè Ètic per a l’ús compassiu de MyrB pels 2 pacients italians i el consentiment informat per escrit pel pacient austríac, MyrB es va afegir a la teràpia de tenofovir disoproxil fumarat (TDF) que ja rebien.

MyrB s’autoadministra com a 2 injeccions subcutànies cada 24 hores (2 vials de 5 mg cadascun). Les proves de funció hepàtica, els àcids biliars totals i els marcadors virològics de VHD i VHB es van controlar cada 4 setmanes.

Els anticossos i immunoglobulines es van avaluar cada 6 mesos, la rigidesa hepàtica es va avaluar per FibroScan cada 3-6 mesos, i l’ecografia abdominal es va realitzar cada 6 mesos.

 

Font: A Loglio et al. Excellent safety and effectiveness of high-dose myrcludex-B monotherapy administered for 48 weeks in HDV-related compensated cirrhosis: A case report of 3 patients. Journal of Hepatology 2019; 71: 834-839.

Referències:

[1] Wedemeyer H, Yurdaydin C, Ernst S, Caruntu FA, Curescu MG, Yalcin K, et al. Peginterferon alfa-2 a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2019;19: 275–286.

[2] Lempp FA, Urban S. Hepatitis Delta virus: replication strategy and upcoming therapeutic options for a neglected human pathogen. Viruses 2017;9.

[3] Bogomolov P, Alexandrov A, Voronkova N, Macievich M, Kokina K, Petrachenkova M, et al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study. J Hepatol. 2016;65:490–498.

[4] Wedemeyer H, Bogomolov P, Blank A, Allweiss L, Dandri-Petersen M, Bremer B, et al. Final results of a multicenter, open-label phase 2b clinical trial to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with tenofovir in patients with chronic HBV/HDV co-infection. J Hepatol 2018;68:S3.

[5] Wedemeyer H, Schöneweis K, Bogomolov P, Voronkova N, Chulanov V, Stepanova T, et al. Interim results of a multicentre, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with Peg-Interferon alpha 2a in patients with chronic HBV/ HDV co-infection. Hepatology 2018;68:S11A.

[6] Blank A, Eidam A, Haag M, Hohmann N, Burhenne J, Schwab M, et al. The NTCP-inhibitor Myrcludex B: effects on bile acid disposition and tenofovir pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther 2018;103:341–348.

[7] Loglio A, Segato S, Lampertico P. Hepatitis D – how is the fight against this foe going?. Expert Rev Clin Pharmacol 2019;12:169–171.

[8] Yurdaydin C, Abbas Z, Buti M, Cornberg M, Esteban R, Etzion O, Gane EJ, et al. Treating chronic hepatitis delta: the need for surrogate markers of treatment efficacy. J Hepatol 2019;70:1008–1015.

[9] Zhao K, Liu S, Chen Y, Yao Y, Zhou M, Yuan Y, et al. Upregulation of HBV transcription by sodium taurocholate cotransporting polypeptide at the postentry step is inhibited by the entry inhibitor Myrcludex B. Emerg Microbes Infect 2018;7:186.

[10] Khakpoor A, Ni Y, Chen A, Ho ZZ, Oei V, Yang N, et al. Spatiotemporal differences in presentation of CD8 T cell epitopes during hepatitis B virus infection. J Virol 2019;5.

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

17/10/2019

SEGUEIX-NOS A LES NOSTRES RRSS

PRÒXIMS ESDEVENIMENTS

No event found!

ET PODRIA INTERESSAR

Related Post