INTRODUCCIÓ

El trasplantament de fetge o trasplantament hepàtic (TH) és el canvi del fetge malalt d’una persona per un altre d’un donant (habitualment una persona morta en certes condicions). Existeixen variacions poc habituals: trasplantament auxiliar (el fetge del donant s’implanta sense extirpar el fetge del malalt) i trasplantament parcial (no s’implanta tot el fetge del donant, sinó només una part d’aquest). Un altre tipus de trasplantament de fetge és el de donant viu, en aquest cas que sol succeir en el trasplantament infantil, una part del fetge d’un adult es trasplanta al nen (el donant sol ser un dels progenitors).

En el TH de donant viu, s’extirpa aproximadament la meitat del fetge a un donant viu i se li implanta al malalt. Gràcies a la gran capacitat de regeneració del fetge, tant el donant com el receptor, poden mantenir una funció hepàtica normal a llarg termini.

El TH és el tractament d’elecció de qualsevol malaltia hepàtica no curable amb altres tractaments, i que posa en perill la vida o indueix un deteriorament important de la qualitat de vida del pacient.

Espanya és el país del món on es realitzen més donacions d’òrgans. Tanmateix, el nombre de potencials candidats a trasplantament hepàtic supera al de donants. Per això, s’han posat en marxa programes de trasplantament hepàtic de donant viu i de trasplantament a cor aturat, “donant en asistòlia”, situacions clíniques que requereixen recursos específics i amb els quals s’obtenen excel·lents resultats.

El primer trasplantament hepàtic (TH) el va realitzar el 1964, T. Starlz a Denver (Colorado), però no es fins el 1977 que el trasplantament de fetge aconsegueix una supervivència important. Inicialment el tractament immunosupressor obligat, per evitar el rebuig es basava en corticoides i azatioprina. En els anys 80 es produeixen grans avenços i gràcies a la ciclosporina disminueix la incidència de rebuig de l’òrgan. A partir del 1983 els NIH (National Institute of Health) dels Estats Units van acceptar que el trasplantament passava de ser una teràpia experimental a ser reconegut com un tractament ben establert pels casos d’insuficiència hepàtica.

La supervivència ha millorat i actualment és del 96% a l’any i del 71% als 10 anys.

L’èxit del trasplantament hepàtic s’atribueix a la millor selecció dels candidats, els nous fàrmacs immunosupressors, noves solucions per a la preservació de l’òrgan en l’extracció del donant, millora de les tècniques quirúrgiques, i el diagnòstic i tractament precoços de les complicacions postrasplantament.

Un dels avenços més espectaculars ha estat poder tenir el tractament de l’hepatitis C sense interferó. L’administració dels AAD pre o postrasplantament ha canviat el panorama del TH, donat que anteriorment la recidiva del VHC en l’empelt era la regla i la seva evolució era molt greu a curt termini. Actualment, el percentatge de candidats a TH per cirrosi descompensada per VHC ha disminuït i alhora la supervivència postrasplantament hepàtic dels casos VHC+ s’ha igualat amb la població VHC-.

Avui en dia, superades les dificultats inicials, el món del trasplantament s’enfronta a nous reptes, ja que s’han expandit les indicacions i han augmentat les demandes de trasplantament.

A Espanya, el país del món amb major nombre de trasplantaments realitzats, segueix existint un dèficit relatiu d’òrgans per a persones que es troben en llista d’espera.

Un repte molt important és el maneig de les persones que han rebut un TH a llarg termini, per aconseguir una supervivència prolongada i amb qualitat de vida i minimitzar els efectes secundaris del tractament immunosupressor i altres problemes que es sap poden presentar.

Candidats

El trasplantament de fetge hauria de ser considerat com una opció terapèutica en un pacient amb hepatopatia crònica avançada en el qual el TH permetria prolongar la seva supervivència i millorar la seva qualitat de vida. No totes les persones poden rebre un TH, s’avaluen prèviament per investigar si tenen contraindicacions.

El possible candidat a TH hauria de ser seleccionat si la seva supervivència estima sense TH pot ser de menys d’un any i/o té una mala qualitat de vida degut a la seva malaltia hepàtica i/o per resistència a tractaments. En resum, candidat seria aquella persona amb hepatopatia greu per a la qual s’han esgotat altres opcions terapèutiques.

El TH s’aconsella en casos seleccionats de cirrosi descompensada, en casos d’hepatocarcinoma i en situacions d’hepatitis fulminant (indicació urgent) i que no tinguin contraindicacions.

Consideracions sobre la gravetat de la malaltia hepàtica i puntuació pronòstica en el possible candidat a trasplantament hepàtic

El moment de la realització del trasplantament és crucial. No hauria de ser massa tard, doncs poden presentar-se complicacions greus, s’ha de tenir present que s’enfrontarà a una cirurgia major, ni massa aviat donat que els riscos serien molt alts i la persona haurà de rebre immunosupressió de per vida.

La priorització en la llista d’espera és un tema debatut. En principi es basava en l’ordre d’entrada en la mateixa, però es va acordar que els pacients més greus haurien de ser trasplantats amb prioritat. Es va acordar inicialment, estratificar segons la gravetat estimada per la classificació de Child-Pugh (ascites, encefalopatia, albúmina, coagulació i bilirubina). Actualment la priorització es basa en la puntuació/score MELD (bilirubina, funció renal i coagulació), ja que és més objectiva i generalitzable.

S’accepta que els candidats a TH siguin pacients amb cirrosi descompensada, amb puntuació MELD de 15 punts o més. Tot i que, en general, el MELD no reflecteix el possible impacte de les eventuals complicacions, un MELD major de 35 prediu major risc de complicacions postrasplantament hepàtic.

Excepcions al MELD

En determinats casos especials, els criteris analítics de la puntuació MELD no són suficients per avaluar la gravetat i el pronòstic clínic del possible candidat.

En alguns casos, sempre amb criteris ètics i de transparència i amb el consens dels diversos centres de trasplantament, es poden atribuir punts extra al candidat d’una manera individualitzada, per poder-lo prioritzar en la llista d’espera. Exemples d’això:

• Casos amb complicacions específiques d’una cirrosi: ascites refractària, hemorràgia digestiva recidivant, encefalopatia hepàtica crònica o amb reaguditzacions, síndrome hepatopulmonar, hipertensió porto-pulmonar, picor resistent a tots els tractaments.
• En una sèrie de malalties hepàtiques minoritàries: síndrome de Budd-Chiari, polineuropatia amiloidòtica familiar, fibrosi quística, poliquistosi hepàtica, telangiectàsia hemorràgica hereditària, oxalúria primària, colangitis recurrent, malalties metabòliques.
• En casos de tumor primari del fetge, s’avaluen las característiques oncològiques de cada cas: carcinoma hepatocel·lular (HCC), colangiocarcinoma intrahepàtic (CC), tumors hepàtics poc freqüents.

Avaluació general del candidat a trasplantament hepàtic / Consulta a un centre de trasplantament hepàtic

Es recomana que el pacient sigui enviat per ser avaluat per a possible TH, si s’ha patit alguna complicació de la seva hepatologia, si té descompensació.

És freqüent que es contempli quan el MELD és de 15 i/o el Child és de 7-8 punts.

A Europa i els Estats Units, la puntuació MELD és la base per establir els criteris de gravetat i atorgar els òrgans als candidats, tot i que la decisió final dependrà de factors consensuats pels equips multidisciplinaris, tenint en compte els riscos i beneficis en cada cas individual. Així, als pacients amb HCC, se’ls hi concedeixen punts extra de MELD per poder accedir al TH, considerant la mida del tumor, nombre de nòduls, el risc d’empitjorament durant l’espera, etc.

Causes principals de malaltia hepàtica crònica (cirrosi) sense hepatocarcinoma i els seus tractaments

Tot i que la descompensació de la cirrosi és similar sigui quina sigui la causa de la mateixa, és important destacar les causes, per si l’eventual candidat requereix algun tipus de tractament o prevenció específica. Les causes més freqüents de cirrosi hepàtica són: el virus de l’hepatitis B (VHB), el virus de l’hepatitis C (VHC), el dany hepàtic per alcohol, per cúmul de greix i/o esteatohepatitis no alcohòlica.

Per tant, es requereix la col·laboració entre diferents especialistes per investigar i tractar la malaltia hepàtica i les complicacions.

La decisió final per acceptar en la llista d’espera a un determinat candidat es fa en cada centre per l’equip multidisciplinari d’experts considerant els riscos i els beneficis de cada pacient individualment.

Indicacions de trasplantament hepàtic

Cirrosi per VHB

La indicació per a TH per VHB és similar a la d’altres causes de cirrosi.

Es recomana, si no ho està rebent, iniciar tractament amb entecavir (ETV) o amb tenofovir (TDF) tan aviat com sigui possible. L’objectiu és que l’ADN-VHB sigui indetectable en el moment del TH, que millori la funció hepàtica i que disminueixi el risc de recidiva del VHB en el postrasplantament hepàtic.

Es recomana investigar si té infecció activa pel virus delta (VHD). La funció hepàtica pot deteriorar-se en pacients que ja estan rebent tractament anti-VHB apropiat. La replicació activa del VHD no és una contraindicació pel TH.

Cirrosi hepàtica per VHC

Actualment, els pacients amb cirrosi per VHC reben en la seva gran majoria tractament amb AADs previ al TH, fins i tot en un percentatge de casos, s’arriba a tal millora de la funció hepàtica que es retiren de la llista d’espera.

La presència del RNA-VHC+ que indica replicació vírica activa no és una contraindicació, donat que la persona podrà rebre els AAD en el postrasplantament hepàtic.

Resum de les recomanacions

S’ha de realitzar el tractament amb AAD pre o postrasplantament hepàtic per evitar el risc de recidiva del VHC en el nou fetge. Ref. EASL CPG LT J Hepatol. 2016; 64: 433–485, i G Crespo et al. The efficacy of direct anti-HCV drugs improves early post-liver transplant survival and induces significant changes in waiting list composition LT J Hepatol. 2018; 69:11-17.

Cirrosi hepàtica per dany alcohòlic

En el món occidental, la cirrosi hepàtica per alcohol és una indicació freqüent. L’evolució postrasplantament hepàtic és correcta en casos seleccionats i els resultats són similars als d’altres etiologies de cirrosi, sempre que la persona hagi abandonat l’alcohol i perseveri en això.

L’avaluació bàsica és mèdica i psiquiàtrica amb la finalitat d’assegurar que el pacient es beneficiarà del TH a llarg termini. Es precisa una avaluació social i en molts casos un tractament psicològic.

En alguns centres, només s’accepten candidats amb una abstinència mínima de 6 mesos, amb la qual podria millorar la funció del fetge, evitant la necessitat de TH i també sembla que millora el compliment dels plans terapèutics.

Cirrosi per esteatohepatitis no alcohòlica (NAFLD i NASH, en les seves sigles en anglès)

La prevalença de la malaltia hepàtica secundària a NAFLD i NASH està augmentant a tot el món, pel que la cirrosi descompensada amb NAFLD i NASH s’ha anat reconeixent com a indicació de TH en els últims anys.

Els pacients que pateixen cirrosi per esteatohepatitis no alcohòlica han de ser controlats per la seva síndrome metabòlica associada (diabetis, hipertensió arterial, obesitat, insuficiència renal, major risc de presentar càncer). Per tot això s’ha reconegut que poden tenir més complicacions en relació amb la cirurgia.

En aquestes situacions es recomana el seguiment per especialistes de la síndrome metabòlica i les seves conseqüències, tant en el pre com en el postrasplantament hepàtic.

Colangitis Biliar Primària (CBP)

La disponibilitat del tractament amb àcid ursodesoxicòlic (AUDC) en els últims anys, ha millorat de manera espectacular el pronòstic a llarg termini de les persones diagnosticades amb CBP i el nombre de TH per aquesta causa ha disminuït.

El TH està indicat en la CBP en les següents situacions:

• Si la supervivència estimada és menys d’1 any.
• En pacients amb cirrosi descompensada, o si tenen complicacions relacionades amb la hipertensió portal, o bé per picor refractari a tots els tractaments.

Colangitis Esclerosante Primària (CEP)

La CEP sol associar-se a una malaltia inflamatòria intestinal (colitis ulcerosa, malaltia de Crohn). La malaltia inflamatòria intestinal no és motiu de contraindicació per un TH, ja que es pot controlar en el postrasplantament hepàtic de forma apropiada amb un tractament i protocol específics. El curs clínic de la malaltia hepàtica es caracteritza per presentar infeccions d’origen biliar repetides (sèpsia biliar de pronòstic greu), i poden tenir una evolució a insuficiència hepàtica associada o no a hipertensió portal.

La sospita d’un colangiocarcinoma afegit a la CEP podria ser una indicació per a TH.

Cirrosis hepàtica d’origen autoimmune

L’hepatitis autoimmune és molt més freqüent en dones joves.

La presentació clínica pot ser variable: com a hepatitis crònica activa, com a cirrosi descompensada i molt rarament com una hepatitis fulminant.

El tractament inicial es basa en l’administració de corticosteroides, la resposta terapèutica sol ser bona i el trasplantament es reserva pels casos refractaris i/o que evolucionen a insuficiència hepàtica.

Maneig del pacient amb cirrosi hepàtica i neoplàsia de fetge

El TH està indicat en casos seleccionats de neoplàsies hepatobiliars: carcinoma hepatocel·lular (CHC), i excepcionalment per a colangiocarcinoma (CC), o altres tumors localitzats exclusivament en el fetge.

Trasplantament hepàtic en cas de carcinoma hepatocel·lular (CHC)

L’HCC és el tumor primari del fetge més freqüent.

El TH és una bona opció terapèutica en cas d’HCC precoç i que no pot ressecar-se per cirurgia, en especial en persones amb cirrosi.

En els tumors que compleixen els criteris de Milà la supervivència a 5 anys, supera el 70%.

Els criteris denominats expandits, han demostrat resultats similars, en centres com a San Francisco (EUA).

En el nostre entorn els criteris de Milà continuen sent obligats.

Criteris de Milà: tenir un nòdul d’HCC únic i menor de 5 cm de diàmetre o bé d’1 a 3 nòduls, el major d’ells de menys de 3 cm.

TH en cas de carcinoma hepatocel·lular (CHC) o colangiocarcinoma (CC)

Evolució en llista d’espera

La retirada de llista d’espera per progressió tumoral és del 15-30%:

• Si l’espera en llista de TH és superior a 6 mesos es recomana realitzar un tractament oncològic pont. Aquesta és una teràpia local del tumor per aturar la progressió i possible “downstaging”.

El colangiocarcinoma (CC) representa el 5–20% dels tumors hepàtics originats en el propi fetge:

• El TH per CC és una indicació polèmica degut a l’elevat risc de recidiva postrasplantament hepàtic.

Recomanacions generals en el TH dels pacients que tenen HCC

Si compleixen els criteris de Milà tenen un pronòstic excel·lent. El TH no sol recomanar-se en els CC, o en tumors mixtes HCC+CC degut als pobres resultats obtinguts. Existeixen protocols terapèutics d’investigació emprant tractaments amb quimioteràpia en casos molt seleccionats.

Comorbiditats

Tots els candidats requereixen una avaluació sistèmica completa per descartar comorbiditats: cardiovascular, respiratòria, renal, infeccions, estat nutricional, anatomia hepatobiliar i vascular hepàtica (per conèixer si la persona té variants), possibles neoplàsies, estudi de possibles addiccions, avaluació psicosocial i psiquiàtrica. A més, reben una actualització de les vacunes més importants. És crucial comptar amb el suport de la família i els amics.

No existeix una edat límit per rebre un TH. No obstant, per sentit comú, mentre hi hagi morts en la llista d’espera, no hi ha suficients òrgans, pel que avui en dia no es pot trasplantar a pacients majors de 68 anys (segons un acord en els centres trasplantadors a Catalunya). Els majors de 65 anys, requereixen una avaluació estricta multidisciplinària, doncs tenen més riscos de complicacions cardiovasculars. Aquests criteris consensuats podrien variar i ampliar-se, ja que han disminuït els candidats a TH per cirrosi VHC+ descompensada gràcies als tractaments amb els AAD.

Donació d’òrgans. Com s’aconsegueixen els donants?

Consentiment:

• El consentiment a una donació varia en diferents països d’Europa. En la majoria de països, s’accepta que la persona pugui ser donant, si en vida no ha manifestat el contrari. Tanmateix, en el nostre entorn es segueix sol·licitant el consentiment dels familiars.
• Es pot obtenir una donació d’òrgans de cadàver o bé d’un donant viu (més freqüent en el TH infantil).
• A més, en la donació d’òrgans per a trasplantament es considera si aquesta es realitza després de la mort encefàlica o bé s’obtenen els òrgans procedents de donants morts per aturada cardiorespiratòria. Aquests últims requereixen tècniques especials.

Llistes d’espera pel trasplantament hepàtic

• Ja s’han comentat prèviament els criteris per optar a un TH i els estudis diagnòstics necessaris per a què un receptor sigui acceptat. Existeixen uns criteris de priorització i de possible retirada de la llista d’espera ben definits.
• El pacient i familiars del receptor de TH reben, al ser acceptat en la llista d’espera, tota la informació necessària i signen el consentiment informat com en tot procediment mèdic-quirúrgic.

Trasplantament de fetge a Europa

L’activitat del trasplantament hepàtic (TH) a Europa es troba recollida al Registre Europeu de TH, on consten totes les intervencions de trasplantament realitzades. Es tracta d’una col·laboració entre centres i permet intercanvi d’experiències i augment de la capacitat d’investigació.

El nombre de trasplantaments és molt variable, comparant entre països; depèn del sistema de coordinació de les donacions, la legislació, la taxa de donacions i la tradició. A Catalunya, amb l’OCATT, i a Espanya, amb l’ONT, el compromís per aconseguir el màxim nombre de trasplantaments amb èxit segueix vigent després de molts anys. Molts països prenen com a exemple el model espanyol.

Donants

S’han de diferenciar els equips de donació, que detecten donants i coordinen la intervenció de donació i els equips trasplantadors que realitzen la intervenció del TH. Aquests equips estan actius les 24 hores.

Abans d’acceptar un donant per a TH, es precisa una avaluació prèvia, supervisada pels coordinadors de trasplantament en els centres que tenen programa de donació. Si compleix favorablement una sèrie de requisits, es coordina l’eventual trasplantament, es contacta amb l’equip trasplantador i s’estableix l’horari dels procediments (donació-trasplantament).

Algun donant pot ser acceptat, si els inconvenients que presenta es poden controlar com són els següents:

• Donants amb anti-HBc positiu. Aquest tipus de donants es poden detectar en zones amb infecció per VHB endèmica. Aquests fetges tindran una millor evolució postrasplantament hepàtic en receptors amb marcadors del VHB i a més reben tractament preventiu.
• Replicació viral. La replicació viral, que en els casos amb anti-HBc+ no és evident (infecció oculta, hepatitis B “curada”) pot reactivar-se amb el tractament immunosupressor, reben tractament preventiu.
• Donants amb esteatosi hepàtica. L’existència d’un excés de greix (esteatosi) en el fetge donant pot comportar complicacions en el postrasplantament hepàtic, en especial, dèficit de funcionalisme hepàtic. Per això s’estableix un llindar de seguretat per a què el donant amb greix hepàtic pugui ser acceptat.
• Grau d’esteatosi. El grau d’esteatosi es classifica en lleu, moderat o greu. Si és lleu (tindria un 10-30% de greix) s’accepta per a TH. Mentre que en cas d’esteatosi moderada (amb un 30-60% de greix estimat) s’acceptaria només en determinats casos seleccionats i els donants amb esteatosi greu es descarten, donat que és una contraindicació pel risc d’insuficiència hepàtica que comporta.
• Donants majors i/o amb diabetis. Actualment, l’edat dels donants ha augmentat, ja que han disminuït les donacions per accidents de trànsit i augmentat les produïdes per complicacions cardiovasculars. Els donants grans, tot i que no es descarten, poden condicionar pitjor pronòstic, doncs tenen major vulnerabilitat en situacions d’isquèmia i també una menor regeneració cel·lular.
• Donants amb VHC+. Aquest tipus de donants es poden acceptar, tenint en compte que avui en dia es podran tractar en el postrasplantament hepàtic amb fàrmacs eficaços i segurs.
• Tècnica del Trasplantament Hepàtic (TH). Comporta l’extracció de l’òrgan malalt i col·locació del fetge donant en el seu lloc (TH Ortotòpic).
• Tècnica piggy-back. Es preserva la vena cava inferior del receptor. En aquesta tècnica, que facilita la intervenció, es realitza una anastomosi amb les tres venes suprahepàtiques del donant (tècnica piggy-back) i la reconstrucció mitjançant sutures apropiades amb la vena cava, l’artèria hepàtica i el colèdoc.

Trasplantament hepàtic de donant viu

En aquesta tècnica es trasplanta una part d’un fetge adult.

En nens: es trasplanta una petita part (segments II i III) del fetge de l’adult al nen, el donant sol ser un dels progenitors. És una tècnica plenament acceptada.

En adults: es precisa trasplantar mig fetge del donant, que sol ser tot el lòbul dret, assegurant que tingui un volum apropiat, que dependrà del pes i alçada del receptor, per obtenir una correcta funció hepàtica, tant en el donant (fetge romanent) com en el receptor. Evitant la síndrome de “Small for Size” que comportaria una insuficiència hepàtica i necessitat de retrasplantament hepàtic urgent.

La tècnica del donant viu en adults té dificultats tècniques. Els resultats en el receptor són en general bons, però en el donant, que ha de ser una persona sana, podria donar complicacions.

Supervivència del trasplantament hepàtic a Europa

En els últims anys la supervivència ha millorat després de gairebé 100.000 TH realitzats:

• Supervivència a l’any: ~90%.
• Supervivència als 5 anys: ~70%.

Els efectes colaterals i possibles complicacions a llarg termini segueixen sent temes a considerar i, en general, s’associen al tractament immunosupressiu crònic i que s’hauria d’anar minimitzant a llarg termini. Les complicacions més freqüents són:

• Diabetis.
• Hipertensió arterial.
• Insuficiència Renal Crònica.
• Hiperlipidèmia.
• Arteriosclerosi.
• Neoplàsies de novo.

Possibles complicacions quirúrgiques postrasplantament hepàtic

Tot i que les complicacions posteriors a la cirurgia del TH s’han reduït significativament, encara tenen un gran impacte en el pronòstic a curt i llarg termini.

Complicacions vasculars: trombosi de l’artèria hepàtica. Pot presentar-se com una mala funció de l’empelt, 1-7%. Complicacions en el flux venós, estenosi de les venes suprahepàtiques, 1-6%, i trombosi de la vena porta en el 2-26%.

Complicacions biliars: fallida de sutura biliar (molt rara, es requereix reintervenció), estenosi biliar anastomòtica, 4-9%.

Retrasplantament hepàtic

Per definició, el retrasplantament hepàtic es produeix per la pèrdua de funció de l’empelt que precisa ser substituït, es produeix entre el 7-10% del TH d’adults i és l’única opció.

Existeixen dos tipus de retrasplantament hepàtic:

• Precoç: per trombosi de l’artèria hepàtica o per manca de funció primària del fetge.
• Tardà: per rebuig crònic o per recidiva de la malaltia primària en el fetge trasplantat.

El retrasplantament hepàtic té major morbimortalitat que el trasplantament de fetge inicial.

Tractament immunosupressor: conceptes bàsics

En general, el TH requereix un tractament immunosupressor menys intens que en altres trasplantaments com el renal o el cardíac.

Després del TH, s’han descrit casos de resolució espontània d’episodis aguts de rebuig agut degut a l’estat immunològic “privilegiat” del fetge. En general, la principal preocupació és evitar el rebuig i els efectes secundaris significatius de la teràpia immunosupressora a llarg termini.

Recomanacions

La immunosupressió basada en els inhibidors de la calcineurina segueix sent la pedra angular dels règims immunosupressors en el TH. El Tacrolimus produeix una millor supervivència a llarg termini de l’empelt i del pacient en comparació amb la ciclosporina. S’estan investigant combinacions de nous immunosupressors i amb això s’aconsegueix una menor toxicitat.

• Considerar morbiditats que són freqüents postrasplantament hepàtic: disfunció renal, prevenció i tractament d’infeccions, síndrome metabòlica, malaltia òssia i neoplàsies de novo.
• Estil de vida a llarg termini: el TH hauria de permetre als pacients gaudir del mateix estat de salut o millor que abans de la malaltia. L’objectiu ha de ser equilibrar el funcionament de l’empelt i el benestar psicològic i físic del pacient.
• També es necessita considerar: l’adherència a la medicació, tornar a la seva activitat laboral (depèn de l’edat i altres factors), les relacions sexuals i un possible embaràs, i l’activitat física i el control de pes.

Trasplantament hepàtic. Traduït i adaptat per l’ASSCAT de la European Association for the Study of the Liver, EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2016;64:433–485