Dra. Teresa Casanovas, hepatòloga, presidenta de l’Associació Catalana de Pacients Hepàtics (ASSCAT) i coordinadora del Comitè Científic de l’ELPA (European Liver Patients’ Association).
Què es la CBP?
La Colangitis Biliar Primària, o CBP, és una malaltia hepàtica crònica i progressiva de llarga durada que afecta més freqüentment a dones de 35 a 60 anys. En homes és menys freqüent i s’estima que afecta a 1 de cada 10 casos. En comparació amb les dones, els homes amb CBP tenen un pitjor pronòstic. Malgrat la seva raresa en homes, el diagnòstic de CBP hauria de considerar-se si presenten paràmetres de colèstasi a l’analítica.
Quines són les seves causas?
No es coneix la causa de la CBP. Es creu que és deguda probablement a factors autoimmunes (quan el sistema immunitari d’una persona ataca al seu propi organisme), genètics i/o ambientals. La CBP es pot associar a d’altres malalties autoimmunes com esclerodèrmia, tiroiditis, Síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, malaltia celíaca, etc. Es calcula que el 30% dels pacients amb CBP té almenys una altra malaltia autoimmune.
Quines lesions s’observen a la biòpsia hepàtica?
Actualment, no és necessari realitzar biòpsia hepàtica per tenir el diagnòstic. La lesió histològica es caracteritza per inflamació i destrucció progressiva dels dúctuls biliars o colangiols, amb cicatrització i fibrosi, el que dóna lloc a un quadre clínic de colèstasi, per la dificultat de la circulació de la bilis i la persistència de la inflamació (colangitis). La bilis té dues funcions essencials: digestió i absorción de greixos i eliminació de tòxics de l’organisme. Quan la CBP està en una fase avançada, la bilis no realitza aquestes funcions, no pot circular, es produeix icterícia (coloració groguenca de la pell) i els nivells de bilirubina en sang estan elevats, per sobre de 2 a 3 mg / dL o de 34 a 51 µmol / L.
Història de la Colangitis Biliar Primària (CBP)
El 2014 la CBP va canviar de nom i de Cirrosi Biliar Primària (CBP), va passar a anomenar-se Colangitis Biliar Primària (CBP). Diversos motius van donar suport al canvi de nom, el terme “cirrosi” es veia com no apropiat; els pacients no tenien cirrosi en el moment del diagnòstic i en les últimes dècades i gràcies a una detecció precoç i al tractament específic és estrany que desenvolupin cirrosi. A més, el diagnòstic de cirrosi és estigmatitzant i a moltes cultures s’associa a la ingesta excessiva i nociva d’alcohol.
La CBP precisava una reinterpretació i un grup internacional d’experts, especialistes en CBP i també grups de pacients, van recomanar el canvi de nom a Colangitis Biliar Primària (CBP). Colangitis és un nom més apropiat, donat que la lesió hepàtica bàsica està localitzada en els dúctuls biliars, mantenint l’acrònim CBP.
Com es diagnostica la CBP?
El diagnòstic es basa en tres pilars: una analítica de sang, un augment dels valors de Fosfatasa Alcalina (FA) i positivitat dels Anticossos Antimitocondrials (AMA) i una biòpsia hepàtica, on s’aprecien les típiques lesions de colangitis crònica destructiva no supurativa. Actualment, si els AMA són positius, no és necessari fer la biòpsia hepàtica i es recomana iniciar el tractament encara que la persona estigui asimptomàtica.
Evolució en els pacients amb CBP i amb AMA negatius
Els anticossos antimitocondrials (AMA) són un marcador sensible i específic de la CBP i estan presents en el 90-95% de casos de CBP. Tanmateix, hi ha poca informació sobre els pacients amb AMA negatiu. En una revisió retrospectiva dels resultats a llarg termini dels pacients amb AMA negatiu, realitzada a la Clínica Mayo i publicada el 2016, es va concloure que tenien pitjor pronòstic en comparació amb els pacients amb CBP i AMA positiu. La raó podria ser un diagnòstic més tardà.
Com es manifesta la malaltia?
La CBP té dues formes d’aparició amb o sense símptomes. La forma silent es caracteritza per la presència d’alteracions analítiques i positivitat dels anticossos AMA. S’estima que el 60% dels pacients es troben asimptomàtics en el moment del diagnòstic i que, la majoria, ja presenten precoçment alteracions histològiques compatibles amb CBP, pel que es recomana que si es detecten els AMA positius i FA elevada, s’iniciï el tractament i es segueixen els controls habituals de la malaltia.
Epidemiologia
La incidència i la prevalença de la malaltia han augmentat en els últims anys, probablement perquè la majoria dels casos es diagnostiquen en etapes més inicials i asimptomàtiques, amb una lleu alteració analítica o per la presència dels anticossos AMA, durant un examen clínic sistemàtic, o bé en el procés diagnòstic d’altres malalties associades. És més freqüent a Nord-Amèrica i al nord d’Europa.
Història natural de la malaltia
Encara que no en tots els casos, la malaltia pot avançar des d’una inflamació lleu dels conductes biliars fins arribar a la cirrosi. És molt important destacar que un elevat percentatge de pacients mai arribarà a tenir cirrosi, sobretot en les últimes dècades al disposar d’un tractament específic que atura la inflamació i la progressió de la fibrosi hepàtica. La supervivència en els pacients diagnosticats precoçment és bona i és comparable a la de la població general de la mateixa edat i sexe.
Quins són els marcadors analítics de rutina pel control de la CBP?
La Fosfatasa Alcalina (FA), la bilirubina i l’albúmina. És important conèixer quins són els valors normals de l’analítica i un canvi en aquests marcadors tradueix un risc potencial de progressió de la malaltia. Un augment en els nivells de FA indica un flux de bilis alterat al fetge. La bilirubina elevada pot ser un indicador de dany hepàtic i la disminució dels nivells d’albúmina s’associa amb l’avenç de la malaltia hepàtica i el dèficit de la capacitat de síntesi del fetge.
Evolució clínica, possibles complicacions
A més de les alteracions analítiques, els pacients diagnosticats de CBP poden desenvolupar durant el seguiment símptomes atribuïbles a la CBP, entre els quals destaquen fatiga/astènia, prurit (picor) i molèsties imprecises a l’hipocondri dret.
Signes i símptomes de la CBP
Els símptomes que els pacients amb CBP refereixen amb major freqüència són:
- Fatiga.
- Astènia.
- Cansament.
- Prurit (picors).
- Icterícia (pell de color groguenc).
La causa de la fatiga a la CBP és desconeguda i pot ser molt debilitant. Actualment no hi ha tractaments farmacològics acceptats per la fatiga, encara que hi ha investigacions en curs. Donat que la fatiga és molt comuna i inespecífica, és important descartar d’altres causes de fatiga. La fatiga a la CBP no es relaciona amb la gravetat de la malaltia hepàtica ni amb els seu pronòstic.
A l’igual que la fatiga, la causa del prurit a la CBP no es coneix i no sempre està en relació amb la gravetat de la malaltia hepàtica. Es disposa de tractaments farmacològics pel prurit que funcionen per a la majoria de les persones (veure més endavant Teràpies Estàndard).
La icterícia té lloc quan la CBP està més avançada i és un factor pronòstic. En ocasions, es pot revertir amb el tractament de la CBP, però alguns pacients amb icterícia requeriran un trasplantament de fetge, ja que si la icterícia va en augment indica el deteriorament del funcionalisme hepàtic.
Tractament actual de la CBP. Impacte del tractament amb Àcido Ursodesoxicòlic (Urso)
La introducció del Urso com a teràpia de primera línia a la CBP ha canviat la història natural de la malaltia, reduint la necessitat de trasplantament hepàtic i la mortalitat dels pacients amb CBP, en especial si s’administra des dels estadis inicials, tal i com s’ha demostrat a molts estudis. Però no tots els pacients amb CBP responen de la mateixa manera a la teràpia amb Urso. De fet, el Urso és eficaç fins al 60% dels pacients. La manca de resposta bioquímica al tractament amb Urso implica l’administració de teràpies de segona línia.
L’àcid ursodesoxicòlic, normalment anomenat “Urso”, avui en dia, és l’únic tractament mèdic de primera línia aprovat per a la CBP. Es presenta en càpsules i la dosi recomanada és de 13-15 mg / kg al dia, en dues preses. El Urso és una sal biliar hidrofílica que permet desinflamar els dúctuls i drenar la bilis del fetge, aturant el progrés de la malaltia i, sovint, dóna com a resultat una millora de l’analítica hepàtica, en especial de la bilirubina i de la FA.
Àcid Obeticòlic (ocaliva, OCA) tractament de 2ª línia
L’àcid obeticòlic (OCA) va ser aprovat i autoritzat per a la CBP, per les agències reguladores FDA (Food & Drugs Administration, EUA) i l’EMA (European Medicines Agency, Europa), el 2016, com a teràpia de segona línia. Aquest tractament està indicat quan un pacient no ha respost completament (o és intolerant) al Urso. L’àcid obeticòlic (OCA) és un derivat sintètic dels àcids biliars i és un potent agonista del receptor farnesoide X (FXR) del receptor nuclear d’àcids biliars, que s’expressa en gran mesura al fetge i regula directament l’expressió de transportadors d’àcids biliars, com la bomba excretora de sals biliars canalicular que determina la velocitat d’excreció biliar (BSEP, Bile Salt Export Pump). A l’abril del 2014 es van presentar els resultats d’un estudio aleatoritzat, doble cec de fase 3 d’OCA, administrant 5 mg o 10 mg, en comparació amb placebo, mostrant que amb el fàrmac s’assolia una reducció significativa de la concentració sèrica de FA, com a biomarcador predictiu de la progressió de la malaltia. A la pràctica actual, es mostra una millora dels nivells sèrics de FA i de bilirubina total als pacients amb CBP que van tenir una resposta incompleta al Urso i que no el van tolerar, i també s’ha observat que pot millorar la histologia hepàtica.
Tractaments disponibles pels símptomes i complicacions associades a la CBP
A més del tractament específic, que s’ha mencionat, han de tractar-se els símptomes i les complicacions de la colèstasi crònica. Els fàrmacs més utilitzats per gestionar el prurit són: antihistamínics, resines d’intercanvi iònic (com colestiramina), antidepressius, rifampicina i/o antagonistes opioides, administrats de modo seqüencial.
El tractament inicial és la Colestiramina i més de la meitat dels pacients amb prurit responen a aquest tractament. Altres línias de tractament inclouen benzofibrat, colestipol, fototeràpia, etc.
- Hipercolesterolèmia: Alguns pacients mostren un augment notable del colesterol al plasma. S’aconsella tractament, preferiblement amb fibrats o estatines. És interessant recordar que no s’ha demostrat un augment del risc associat de complicacions cardiovasculars.
- Osteoporosi: Donat que la CBP apareix amb més freqüència en dones post-menopàusiques i que és una malaltia hepàtica colestàsica, que podria afavorir l’osteoporosi, s’aconsella controlar la densitat mineral òssia.
Possibles complicacions en les fases avançades de la malaltia
La CBP se divideix en quatre etapes des de la fase 1 (malaltia precoç i sense fibrosi hepàtica significativa), però si la fibrosi hepàtica avançada pot arribar a la fase 4 amb cirrosi hepàtica i complicacions associades: hipertensió portal (ascites, varius, encefalopatia hepàtica), mala absorció de greixos i vitamines liposolubles, dipòsits de greix subcutani (xantomes), osteoporosi / osteomalàcia i/o hepatocarcinoma (HCC). S’aconsella cribratge d’HCC a la CBP si presenta cirrosi.
Per què a la CBP se la considera una malaltia rara?
Compleix amb els criteris que defineixen les malalties rares. No obstant, és una malaltia infradiagnosticada i s’hauria de treballar més a nivell d’informació sanitària i de la població general, donat que el seu diagnòstic és fàcil i actualment el tractament amb Urso administrat en les fases inicials millora la inflamació hepàtica i el pronòstic. La prevalença i incidència varien geogràficament. Estudis recents al Regne Unit suggereixen que la prevalença podria ser de 250 casos per milió d’habitants, o afectar a una de cada 1.000 dones majors de quaranta anys. S’estima que entre el 30-40% d’aquestes dones estarien asimptomàtiques.
Estudis genètics en la CBP. És una malaltia familiar?
Encara que s’han publicat casos familiars i s’han diagnosticat casos entre germans, bessons, mares i filles, etc. no hi ha cap evidència epidemiològica que la malaltia sigui de tipus hereditari o que estigui limitada a certs grups socials o ètnics. Avui en dia, no és necessari ni aconsellable examinar a familiars de pacients amb CBP, fins i tot a filles de pacients, a no ser que tinguin símptomes o resultats d’anàlisis que suggereixin CBP.
Pronòstic. Factors / models pronòstics
Des de la introducció del tractament amb Urso s’ha modificat el curs natural de la malaltia i es precisen menys trasplantaments de fetge (TF) per CBP. Actualment, la CBP té en general una evolució prolongada i benigna, i en els casos amb bona resposta terapèutica, una supervivència comparable a la població general. S’han realitzat estudis per identificar les variables que prediuen els resultats, mostrant que la resposta bioquímica al Urso és una variable pronòstica important. S’han publicat diverses definicions de resposta al Urso, però independentment de com es defineixi, la supervivència lliure de TF és molt millor en els quals responen al Urso en comparació amb els quals no responen. En els diversos models pronòstics publicats la bilirubinèmia és la variable amb major pes per establir el pronòstic.
Conseqüències del tractament amb Urso en la supervivència i canvis en el pronòstic de la CBP en els últims anys
Originalment, la malaltia es va descriure en pacients amb malaltia avançada, amb colèstasi progressiva (icterícia, prurit, xantomes i xantelasmes) i manifestacions clíniques d’hipertensió portal i insuficiència hepàtica (mala absorció i cirrosi avançada amb complicacions). No obstant, el patró de la malaltia ha canviat en les últimes dècades i, en l’actualitat, la forma de presentació típica és la d’una dona de mitjana edat sense símptomes específics de malaltia hepàtica, que refereix astènia o prurit (símptomes poc específics), que es pot diagnosticar amb una analítica hepàtica completa i determinació dels AMA i, si són positius, iniciar el tractament específic.
S’han publicat guies clíniques pel diagnòstic i el maneig de la CBP amb recomanacions i consensos per a la pràctica clínica habitual. A més, els pacients amb CBP i els seus familiars poden tenir el suport i informació a través de les associacions de pacients.
Quant al diagnòstic diferencial amb altres malalties hepàtiques autoimmunes, com SD d’overlap o de solapament, el tractament s’individualitza en cada cas. Als pacients amb la variant de CBP associada a Hepatitis Autoimmune (HAI) es recomana afegir corticoides (inclosa budesonida).
La CBP i l’embaràs
Més del 25% dels pacients diagnosticats de CBP són dones en edat fèrtil. Comença a haver-hi publicacions sobre CBP i embaràs. Aquest és un tema que encara està en discussió degut a la necessitat d’administrar Urso durant l’embaràs. Per això, és important i es recomana a les pacients amb CBP o amb altres malalties colestàsiques que siguin controlades per equips multidisciplinaris experimentats.
La CBP a Espanya
S’estima que a Espanya existeixen, aproximadament, 9.400 pacients amb CBP, amb una incidència anual d’entre 0,51 i 3,86 casos / 100.000 habitants, encara que el marge d’error es presuposa alt donada l’escassetat d’estudis i la manca de registres. És important comentar que l’interval entre la sospita i la confirmació diagnòstica pot ser de diversos mesos.
La CBP i Qualitat de Vida Relacionada amb la Salut (QVRS)
La mala qualitat de vida referida per alguns pacients amb CBP es relaciona amb els símptomes associats a la malaltia. Persisteixen una sèrie de necessitats no cobertes en el tractament de la malaltia i per a l’alleujament dels símptomes, afegint a més la incertesa sobre els riscos individuals a llarg termini. Aquestes necessitats insatisfetes són majors entre els pacients més joves i/o que no responen bé a les teràpies de primera línia autoritzades.
La CBP i el Trasplantament de Fetge (TF)
Quan el tractament mèdic no aconsegueix aturar el curs de la malaltia s’ha d’aconsellar un trasplantament de fetge amb el qual s’aconsegueixen uns resultats excel·lents, quant a supervivència i a qualitat de vida. No obstant, existeixen necessitats no cobertes i alguns pacients amb CBP empitjoren durant la llista d’espera del TF i no arriben a poder trasplantar-se, pel que s’estan investigant noves teràpies. S’ha descrit la possibilitat de reaparició de la CBP al nou fetge. Recentment s’ha reconegut que el tractament profilàctic amb Urso després del TF preveu la recaiguda de la CBP a l’empelt.
Conclusions sobre la CBP
Amb el diagnòstic precoç i el tractament actual de la CBP ha millorat la perspectiva vital d’aquests pacients. El diagnòstic i estadificació inicial de la CBP ha de basar-se, si és possible, en mesures no invasives, amb analítica i proves d’imatge, FibroScan® i ecografia hepàtica. Tots els pacients diagnosticats han de rebre Urso com a tractament de primera línia, i si no responen o no el toleren, s’han de considerar les opcions de segona línia (OCA o fibrats). L’avaluació de la resposta bioquímica al Urso es realitza típicament als 12-24 mesos, però en pacients amb malaltia greu o simptomàtica (prurit) l’avaluació és més precoç, als 6 mesos de teràpia, i els criteris de resposta són els nivells de FA i de bilirubina. Els pacients amb una resposta bioquímica adequada al Urso poden mantenir-se en monoteràpia amb Urso. Els pacients amb icterícia (bilirubina >5 mg / dl) o amb cirrosi avançada (Child-Pugh B-C) han de derivar-se a un centre amb programa de trasplantament de fetge.
Autora: Dra. Teresa Casanovas i Taltavull, hepatòloga, presidenta de l’Associació Catalana de Pacients Hepàtics (ASSCAT) i coordinadora del Comitè Científic de l’ELPA (European Liver Patients’ Association).
Referència:
EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. European Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology 2017 vol. 67 j 145–172.
*Aquest document va ser presentat al programa de ràdio ‘Enfermedades Raras’, que és un programa de ràdio de Libertad FM, emès entre les 20h i les 21h horas de cada dijous, i té per objectiu informar i conscienciar sobre les malalties poc freqüents, patologies que en el seu conjunt afecten a prop de 3 milions d’espanyols i que va ser emès el 17 de setembre del 2020.
Article publicat a la revista asscatinForma nº 25
