Actualització clínica de NASH: què esperar el 2020

Revisió del panorama clínic de l’esteatohepatitis no alcohòlica (NASH, en les seves sigles en anglès) en ràpida evolució, amb un resum de totes les grans novetats del 2019 i qui podria guanyar la primera aprovació de medicaments per a NASH el 2020.

2020: Un gran any en el desenvolupament clínic de NASH?

La carrera ha estat en marxa durant alguns anys per aconseguir el primer agent aprovat per la FDA per tractar la NASH. Això podria arribar a bon terme el 2020, ja que Intercept Pharmaceuticals va presentar una nova sol·licitud de medicament per a l’àcid obeticòlic (OCA) el 2019, i espera una decisió de la FDA en la primera meitat de l’any.

La resta de la competència NASH segueix molt compromesa, i en aquesta publicació es revisaran els recents desenvolupaments clínics prometedors, així com diverses fallides d’alt perfil.

Per què és tan important un tractament per a NASH?

NASH és una síndrome fibròtica inflamatòria que es desenvolupa a partir de la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès). Els pacients experimenten cicatrius progressives cap a la cirrosi i potencialment hepatocarcinoma. En les primeres etapes de la fibrosi, aquesta és una trajectòria asimptomàtica i es pot controlar o fins i tot revertir mitjançant canvis en la dieta i l’exercici.

Tanmateix, les prevalences globals de NAFLD i NASH s’estimen en 25% i 35%, respectivament, el que vol dir que la intervenció farmacològica té el potencial de generar retorns d’inversió de gran èxit.

Més enllà de l’absència d’una teràpia aprovada i la mida del grup de pacients potencials, NASH és una malaltia intrigant per a la recerca bàsica i de descobriment. Una varietat de mecanismes metabòlics, hormonals, inflamatoris i fibròtics interactuen en el seu desenvolupament i progressió, presentant una varietat d’eixos pel maneig i la resolució de la malaltia. El camp de candidats clínics del 2019 exemplifica la complexitat i riquesa dels objectius terapèutics.

Liderant el camí cap a NDA per a teràpies NASH

Intercept va informar dades provisionals positives del seu assaig Fase 3 REGENERATE d’OCA, inclosa la reunió de l’objectiu primari de millorar la fibrosi hepàtica sense empitjorament de NASH en 18 mesos. Actualment, OCA és l’única teràpia sota investigació que compleix amb un dels seus punts finals primaris de l’estudi de Fase 3 en pacients amb NASH: millora de la fibrosi sense empitjorament de NASH. També és l’únic agent amb una designació de teràpia innovadora de la FDA per a NASH amb fibrosi. Aquests resultats positius van portar a la companyia a presentar una revisió prioritària per a NDA.

OCA és un agonista semisintètic d’àcid biliar anàleg de FXR, un important regulador dels nivells de triglicèrids hepàtics. Persisteixen les preocupacions sobre problemes de seguretat a llarg termini, inclòs l’augment del colesterol circulant i els events cardiovasculars adversos. Aquests poden requerir l’administració conjunta d’estatines. OCA també és un medicament extremadament costós, que costa prop de 70.000 dòlars a l’any quan es prescriu per a la indicació ja aprovada de colangitis biliar primària. Aquests factors estan encoratjant als competidors d’Intercept a continuar endavant.

S’espera que el fabricant francès Genfit informi de dades provisionals de primera línia del seu assaig RESOLVEIT de Fase 3 en el primer trimestre del 2020. Al novembre, va informar dades de seguretat positives per elafibranor, inclosa la manca de problemes amb l’hepatitis d’interfície. Això li va valer una recomanació per continuar. Elafibranor és un agonista dual de PPARα / δ que millora el metabolisme dels triglicèrids i els lípids.

D’altres candidats a fàrmacs de Fase 3 NASH

• Cenicriviroc: Allergan va continuar l’assaig AURORA per a la millora de la fibrosi avançada sense empitjorament de NASH per aquest inhibidor del CCR2 / CCR5. S’esperen resultats a principis del 2020.
• Aramchol: Galmed Pharmaceuticals va iniciar el seu assaig ARMOR fase 3/4 de 52 setmanes en pacients amb NASH prediabètic i diabètic amb fibrosi avançada. Els punts finals basats en la histologia inclouen la resolució NASH sense empitjorament de la fibrosi i la millora de la fibrosi sense empitjorament de la NASH. Aramchol és un modulador SCD1 dirigit al fetge de primera classe.
• Resmetirom: Al desembre, Madrigal Pharmaceuticals va començar a dosificar a pacients en un estudi de seguretat i biomarcadors de fase 3 en pacients amb NASH amb fibrosi avançada. Al març, van començar el seu primer assaig clínic de fase 3, amb un punt final primari que és la resolució NASH. Resmetirom és el primer agonista beta del receptor de l’hormona tiroïdal de la seva classe.

Agents candidats per a la fase 2 de NASH

Les aprovacions potencialment imminents d’OCA i elafibranor no han espantat a nombrosos participants tardans en la carrera de desenvolupament de fàrmacs NASH.

• VK2809: Viking Therapeutics va anunciar l’inici d’inscripcions per a pacients amb EHNA amb diverses etapes de fibrosi per un estudi d’eficàcia i tolerabilitat de fase 2b. Això va aconseguir resultats positius per a la reducció del greix hepàtic en pacients amb NAFLD amb bona seguretat en un assaig de fase 2. VK2809 és un altre agonista beta del receptor de l’hormona tiroïdal, i Viking el descriu com el “millor de la seva classe”.
• Icosabutato: NorthSea va inscriure als seus primers pacients amb NASH per a un assaig de fase 2b d’un àcid gras estructuralment dissenyat que regula les vies lipídiques fonamentals involucrades en la inflamació hepàtica.
• MSDC-0602K: A The Liver Meeting®, Cirius Therapeutics va anunciar dades positives per a marcadors no invasius i histopatològics del metabolisme i NASH pel seu sensibilitzador d’insulina moduladora de MPC. Cirius ara planeja reunir-se amb les autoritats reguladores per discutir el disseny de l’estudi de Fase 3 planificat.
• Lanafibranor: Inventiva Pharma va rebre la designació de via ràpida de la FDA pel seu agonista panPPAR. Els resultats de la seva prova de Fase 2b NASH s’esperen en H1 pel 2020.
• Tropifexor i licoglifozina: Novartis va informar dades prometedores de Fase 2 i 2a de 12 setmanes, respectivament, a The Liver Meeting. Aquests van incloure enzims hepàtics millorats i nivells de greix hepàtic en pacients amb NASH. Tropifexor és un agonista de FXR i la licoglifozina és un inhibidor de SGLT1 / 2.
• Aldafermin: L’hormona humana dissenyada per FGF19 de NGM Biopharmaceuticals, que interactua amb els receptors per regular la síntesi de bilis i la lipogènesi, va continuar a través de proves de fase 2 multicohort. NGM va informar dades positives per a la reducció del greix hepàtic en pacients inscrits en NASH.
• AKR-001: Akero Pharmaceuticals va anunciar la finalització de la inscripció per a un assaig de fase 2b emprant un altre anàleg hormonal. Això imita a FGF21, un important regulador del metabolisme de lípids i energia. L’objectiu primari és el greix hepàtic en pacients amb NASH.
• EDP-305: Enanta Pharmaceuticals va informar que va assolir els punts finals primaris de la fase 2a en pacients amb NASH. L’agonista FXR es queda enrere i es veu eclipsat per l’exercici històric relativament superior d’OCA en proves similars.

No tots podem ser NASHtronautes – Interrupcions de l’agent NASH el 2019

Va haver-hi diverses interrupcions d’alt perfil dels aspirants a la terapèutica NASH el 2019, que inclouen:

BI 1467335: Partners Pharmaxis i Boehringer Ingelheim van abandonar el curs de convertir el seu inhibidor SSAO / VAP1 en un medicament NASH després que es descobrissin interaccions no revelades de medicaments en la Fase 1.

• Firsocostat i cilofexor: Gilead va provar el seu inhibidor ACC i agonista FXR, respectivament: sols, en combinació entre si i en combinació amb el seu inhibidor ASK1 selonsertib (veure més avall). Cap dels tractaments va reduir la cicatrització en un assaig de fase 2 de pacients amb fibrosi NASH avançada.
• Selonsertib: El fàrmac de Gilead va fallar en dos assajos de Fase 3, amb un rendiment tan bo o pitjor que el placebo per reduir les millores histològiques de la fibrosi.
• Seladelpar: CymaBay Therapeutics va finalitzar els estudis de Fase 2b en el seu agonista PPARδ després que les biòpsies de pacients indiquessin la condició d’hepatitis d’interfície. El medicament tampoc havia aconseguit reduir el greix del fetge en els resultats preliminars de l’assaig.
• Emricasan: Conatus Pharmaceuticals va anunciar que el seu inhibidor de pancaspasa associat amb Novartis va ser superat pel placebo en la resolució de fibrosi en pacients amb NASH en un assaig de fase 2b. Emricasan va continuar passant una mala temporada, havent fracassat en dos assajos de malaltia hepàtica de Fase 2b el 2018.

Prediccions de desenvolupament de fàrmacs NASH

2019 va ser anomenat “l’Any de NASH”, però ens enfrontem a un curs més llarg: anys de NASH. Ja sigui que elafibranor i OCA arribin al mercat el 2020, es prediu que una àmplia varietat d’objectius de NAFLD/NASH i les poblacions de pacients que requereixen diferents tractaments vol dir que el panorama clínic de NASH seguirà madur en els anys venidors.

Font: crownbio.com

Notícia traduïda per l’ASSCAT