Abordar l’EHGNA, Malaltia Hepàtica per Fetge Gras: reflexions sobre tres poblacions objectiu

L’escala de l’epidèmia de la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès) és enorme. S’estima que el 24% de la població mundial té NAFLD.

Pel 2030, els Estats Units tindran aproximadament 100 milions de persones amb NAFLD, el que conduirà a una major incidència de cirrosi descompensada, carcinoma hepatocel·lular (HCC) i morts per causa relacionada amb el fetge. La NAFLD està fortament associada a la síndrome metabòlica i els seus components individuals. Actualment, en relació amb l’escala de l’epidèmia, s’inverteix poc en salut pública per a la prevenció de l’obesitat i l’EHGNA (Malaltia del Fetge Gras No Alcohòlic).

Al considerar possibles intervencions per prevenir la NAFLD o retardar la progressió a esteatohepatitis no alcohòlica (NASH, en les seves sigles en anglès) i cirrosi, les poblacions objectiu haurien d’experimentar beneficis duradors, tenir el potencial d’impactar en les generacions futures i tenir un major risc de progressió. Amb aquests principis en ment, els nens i adolescents, els futurs pares (pares i mares) i les dones post-menopàusiques són poblacions diana adequades per programar intervencions amb l’objectiu de disminuir la morbiditat i la mortalitat per EHGNA.

Nens i adolescents

Els nens i adolescents amb NAFLD tenen molts anys per endavant de la malaltia durant els quals poden desenvolupar complicacions de la malaltia hepàtica crònica. L’Índex de Massa Corporal (IMC) elevat en la infantesa s’associa amb cirrosi, CH i mort relacionada amb el fetge en l’edat adulta, fins i tot després de controlar el consum d’alcohol. La prevalença de NAFLD és aproximadament del 3% pels nens de 5 a 9 anys, del 8 a l’11% pels adolescents i del 38% pels adolescents obesos. Com en els adults, hi ha variacions segons la seva genètica i etnicitat; en un estudi d’autòpsia de 582 nens i adolescents de 2 a 19 anys, es va trobar que només l’1% dels nens afroamericans tenien NAFLD, en comparació amb el 8,3% dels nens caucàsics.

És preocupant que fins el 70% dels nens tinguin fibrosi hepàtica en el moment del diagnòstic de NAFLD. Poden haver-hi complicacions a curt termini, com necessitar un trasplantament de fetge (TF); en un estudi de dades de United Network of Organ Sharing (UNOS, en les seves sigles en anglès) del 1987-2012, 330 pacients de 40 anys o menys es van sotmetre a TF per cirrosi NASH, dels quals 14 tenien menys de 18 anys i 13 van ser retrasplantats per recurrència de NASH. Els especialistes d’adults tenen l’oportunitat d’educar als pares per prevenir l’EHGNA als nens, ja que s’ha observat que les intervencions dirigides als pares són eficaces per reduir l’IMC.

La dieta és clau per a la NAFLD en els nens. Una dieta alta en carbohidrats refinats s’associa independentment amb NAFLD en nens obesos. En nens amb NAFLD establerta, la ingesta de fructosa s’ha associat amb un augment dels nivells de gamma-glutamiltransferasa i del factor de necrosi tumoral. El consum de fructosa produeix canvis en el microbioma intestinal i la permeabilitat de la barrera intestinal, i condueix a un augment de la lipogènesis (dipòsit de greixos), la generació d’espècies reactives d’oxigen i els nivells d’àcid úric al fetge, tot el qual promou l’EHGNA. Actualment i en contra de les recomanacions de l’Organització Mundial de la Salut (OMS), productes amb xarop de blat de moro amb alt contingut de fructosa es comercialitzen específicament per a nens.

Reduir la fructosa en la dieta dels nens seria un esforç valuós. Una dieta isocalòrica baixa en fructosa en nens es va associar amb una millora de la pressió arterial, del nivell d’alanina aminotransferasa (ALT), de l’esteatosi hepàtica i de la lipogènesi de novo després de només nou dies. Un estudi recent en nens d’11 a 16 anys va trobar que una dieta baixa (<3%) en sucres lliures va conduir a una disminució del greix hepàtic, estudiada mitjançant la densitat de protons derivada d’imatges de ressonància magnètica (MRI-PDFF), després de 8 setmanes. Una revisió sistemàtica i una metanàlisi van trobar que l’intercanvi isocalòrica de fructosa per altres carbohidrats no promou l’esteatosi hepàtica en individus sans, encara que la qualitat de les dades va ser en general deficient. Com a tal, la ingesta total d’energia és important, tot i que els efectes metabòlics de la fructosa suggereixen que és excepcionalment nociva.

L’exercici és una altra intervenció crucial en els nens. En els nens obesos, la manca d’activitat física de rutina s’associa de forma independent amb la presència de fetge gras no alcohòlic, major contingut de greix hepàtic i un estadi de fibrosi més alt. Les intervencions que promouen l’exercici en nens donen com a resultat reduccions d’ALT, esteatosi hepàtica i resistència a la insulina després de només 12 setmanes. Però existeixen barreres a l’hora d’implantar l’exercici físic com: la manca d’espais assequibles, que aquests siguin accessibles i segurs per fer exercici, especialment pels nens de famílies de baixos ingressos.

Futurs pares

Existeix una creixent evidència que l’entorn intrauterí exerceix una influència duradora al metabolisme d’un individu. L’obesitat materna abans de l’embaràs, la diabetis, l’augment de pes durant l’embaràs i la diabetis gestacional s’associen amb una major transferència d’àcids grassos al fetus, un augment de les reserves de lípids al fetge del lactant i una EHGNA infantil. L’EHGNA materna també s’associa amb resultats adversos de l’embaràs, com el part prematur i l’hemorràgia postpart. L’obesitat paterna s’ha relacionat amb l’EHGNA en la descendència masculina però no femenina. Sorprenentment, tant el pes alt com el baix al néixer estan relacionats amb l’EHGNA infantil i la gravetat de l’esteatosi. Donat el fort vincle entre la síndrome metabòlica i la NAFLD, abordar els factors que augmenten el risc d’obesitat infantil és important per contenir el creixement de la NAFLD.

L’obesitat materna i paterna s’associa amb canvis en la metilació de l’ADN a la sang del cordó del recent nascut que no s’observen en els recent nascuts de pares no obesos. A més, almenys un estudi longitudinal ha trobat persistència dels canvis de metilació de l’ADN a la infància, el que subratlla el seu potencial com a mediadors d’una major susceptibilitat a la síndrome metabòlica més endavant a la vida. Aquests canvis podrien contrarestar-se mitjançant la pèrdua de pes, l’exercici i la dieta abans de la concepció. En 25 grups de germans nascuts abans i després que les seves mares es sotmetessin a cirurgia bariàtrica, es van metilar de forma diferencial 5.698 gens entre germans, inclosos els implicats en diabetis, càncer i colèstasi hepàtica.

La lactància materna s’ha associat de forma independent amb una menor incidència d’EHGNA i fibrosi en els nens. En un estudi de 182 nens amb sobrepès o obesitat amb NAFLD comprovada per biòpsia, l’estat de lactància es va associar fortament amb l’estadi de fibrosi; d’altres factors associats amb la fibrosi van incloure obesitat dels pares, consum de fructosa, deficiència de vitamina D i nivell socioeconòmic matern alt. Els canvis epigenètics podrien contribuir, donat que la durada de la lactància materna s’ha associat amb la metilació de la leptina, un gen fonamental per a la sacietat i la regulació metabòlica.

Dones menopàusiques

La tercera població susceptible d’intervenció són les dones en època menopàusica. La menopausa s’ha associat amb una major incidència i formes més avançades de NAFLD. Abans de la menopausa, la incidència de NAFLD i el risc de fibrosi avançada són més alts en els homes que en les dones. Després de la menopausa, les dones tenen una major incidència de NAFLD i un risc similar de fibrosi avançada. A més, en un estudi de 488 dones post-menopàusiques amb EHGNA, una major durada de la menopausa es va associar amb un estadi de fibrosi més alt. Els mecanismes proposats per aquestes observacions es basen en la redistribució de greix i canvis metabòlics, com la resistència a la insulina induïda per la privació d’estrògens. Poden contribuir altres mecanismes com el metabolisme de la vitamina D. Donant suport a la importància dels estrògens, l’ooforectomia i la síndrome d’ovari poliquístic (SOP) estan associats amb el desenvolupament de NAFLD. Els estrògens redueixen la síntesi de lípids i la peroxidació, pel que són antioxidants. També poden inhibir l’activació de cèl·lules estrellades, les causes de la fibrosi hepàtica.

Donat el paper dels estrògens, s’ha proposat la teràpia de substitució hormonal (TRH) com profilaxi o tractament de NAFLD en dones post-menopàusiques. Les dades de l’ampli Estudi Nacional d’Examen de Salut i Nutrició (NHANES, en les seves sigles en anglès) van revelar una menor prevalença d’EHGNA en dones post-menopàusiques en THS en comparació amb aquelles que no ho feien. No obstant, la THS s’associa amb efectes adversos greus, i s’han suspès més estudis amb THS.

La dieta també pot influir en la progressió de NAFLD en la menopausa. Una dieta baixa en carbohidrats i alta en fibra es va associar amb reduccions en el contingut de greix hepàtic i hemoglobina A1c després de 6 mesos. Cada cop hi ha més dades sobre la importància de la colina, que es troba en els ous i les proteïnes animals, i és necessària per a la síntesi de fosfolípids i sals biliars. La deficiència de colina prova esteatosi en models animals i els polimorfismes d’un sol nucleòtid en la via del metabolisme de la colina s’han associat de forma independent amb l’esteatosi.

En un estudi de 664 dones post-menopàusiques de la Xarxa d’Investigació Clínica NASH, les dones que consumien menys de la meitat de la quantitat recomanada de colina tenien fibrosi més greu, independentment de l’edat i l’IMC. Es desconeix la relació precisa entre la colina en la dieta i els nivells de metabòlits. Es precisen més investigacions.

Se planteja la hipòtesi que l’exercici pot revertir els canvis en la composició corporal relacionats amb la menopausa. Els estudis fins a la data són limitats; una intervenció d’exercici de 24 setmanes en dones post-menopàusiques va resultar en una millora del rendiment cardiopulmonar, però sense canvis en els enzims hepàtics ni en l’esteatosi hepàtica. Donat el risc de desenvolupar fibrosi avançada, es recomana una reavaluació freqüent de l’estadi de fibrosi en dones menopàusiques (cada 1-2 anys) el qual es pot realitzar de forma no invasiva calculant la puntuació de fibrosi NAFLD (NFS).

Conclusions

Les intervencions de salut pública dirigides als grups amb NAFLD i que tenen un major risc, són essencials per reduir els costos sanitaris i de qualitat de vida associats a aquesta malaltia, la qual s’espera que augmenti significativament en la propera dècada. Diverses intervencions podrien proporcionar un benefici substancial. Pels nens i adolescents, amb una durada de la malaltia més prolongada, s’ha de prescriure exercici i una dieta baixa en fructosa. Pels futurs pares, l’exercici i la pèrdua de pes abans de la concepció són importants. Finalment, per a les dones menopàusiques, la ingesta adequada de colina i la reavaluació de la fibrosi ajudaran a mitigar la progressió de la fibrosi.

Font: NIH

Referència: DOI: https://10.1002/HEP.31533

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT