Trasplante de hígado

Es el cambio del hígado enfermo de una persona por otro de un donante (habitualmente una persona fallecida en ciertas condiciones). Existen variaciones, poco habituales: trasplante auxiliar (el hígado del donante se implanta sin extirpar el hígado del enfermo) y trasplante parcial (no se implanta todo el hígado del donante, sino una parte de éste).Trasplante hepático

Es el tratamiento de elección de cualquier enfermedad hepática no curable con otros tratamientos, y que pone en peligro la vida o induce un deterioro importante de la calidad de vida del paciente.

España es el país del mundo en el que se realizan más donaciones de órganos. Sin embargo, el numero de potenciales candidatos a trasplante hepático supera al de donantes. Por ello, se han puesto en marcha programas de trasplante hepático de donante vivo. En éste, se extirpa aproximadamente la mitad del hígado a un donante vivo (habitualmente un familiar del receptor) y se le implanta al enfermo. Gracias a la gran capacidad de regeneración del hígado, tanto el donante como el receptor pueden mantener una función hepática normal a largo plazo.

El trasplante hepático está indicado fundamentalmente en:

  • Insuficiencia hepática aguda grave (hepatitis fulminante)
  • Cirrosis hepática, tumores hepáticos (limitados al hígado)
  • Enfermedades metabólicas en las que el hígado produce una sustancia anómala que es responsable de una enfermedad de otro órgano.

En general, el trasplante hepático se indica cuando la enfermedad hepática ofrece unas expectativas de vida inferiores a las del trasplante.

El rechazo es una complicación importante después del trasplante hepático. Sin embargo, en la actualidad se dispone de un importante arsenal de fármacos inmunosupresores. Estos fármacos disminuyen la reacción inmune del organismo frente a estructuras extrañas, por lo que pueden facilitar las infecciones o el desarrollo de tumores. Los más utilizados de estos fármacos inmunosupresores son ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, micofenolato mofetil y glucocorticoides.

Actualmente  la principal causa de indicación para trasplante hepático en los países de occidente  es la enfermedad hepática terminal por infección crónica con el virus de la hepatitis C, tanto si está asociada o no al daño producido por el alcohol en el hígado.

La cirrosis hepática producida por el VHC , con o sin hepatocarcinoma asociado, es la causa de aproximadamente el 40% de los trasplantes hepáticos en personas adultas.

La infección por el VHC es una de los problemas principales a los que hay que enfrentarse después de un trasplante en un paciente que a pesar de tener un nuevo hígado, el VHC está aún circulando por el torrente sanguíneo e infecta el hígado trasplantado a las pocas horas de la operación, causando una hepatitis C en el injerto de gravedad variable.

Después del trasplante hepático la reinfección por el VHC es pues universal. La carga viral después de la reinfección alcanza cifras de 10 a 20 veces superiores respecto a las que se daban antes del trasplante. En algunos pacientes trasplantados, no se producen lesiones graves en el hígado a pesar de tener una elevada viremia y gozan de una excelente supervivencia y calidad de vida.

La recidiva de la hepatitis C puede tener una evolución muy variable. Entre un 25 a un 45 % de los pacientes presentan, durante los 3 a 6 primeros meses después del trasplante , una elevación de las transaminasas debida a una hepatitis aguda atribuible a la reinfección del hígado injertado por el VHC. Aunque en muchos casos no se presentan síntomas y el diagnóstico se hace en base a controles analíticos periódicos, en otras ocasiones se presentan síntomas ( ictericia, cansancio, heces oscuras…) lo que conlleva la realización de una biopsia hepáticas  para descartar otras causas posibles como por ejemplo el rechazo celular agudo.  En un porcentaje pequeño de pacientes ( menos de un 5%) puede presentarse en forma de hepatitis grave (hepatitis fibrosante colestásica) con ictericia muy evidente, alteración de la coagualción y presencia de ascitis ,lo que supone un mal pronóstico a corto plazo.

La reinfección del injerto por el VHC acaba provocando una hepatitis crónica de evolución variable y que puede estar influenciada por diversos factores. Debido al estado de inmunosupresión , la progresión histiológica de la fibrosis que se produce en el nuevo hígado tiene lugar de manera más rápida que el los pacientes no inmunosuprimidos; de un 25 a un 35 % de los pacientes trasplantados , si no se tratan, desarrollan nuevamente una cirrosis hepática en el hígado pasados 5 a 7 años después del trasplante hepático. Esto supone que los pacientes trasplantados por VHC, sino consiguen curar su hepatitis C, presentan una supervivencia a largo plazo muy inferior a los pacientes que han recibido un trasplante hepático por otras etiologías.

Entre los factores que influyen en una peor evolución de la lesión histológica producida por el VHC destacan:

  • Factores relacionados con el donante: edad avanzada, sexo, polimorfismo del gen de la Interleucina ILB28, grado de esteatosis).
  • Factores relacionados con la intervención quirúrgica:  tiempo de preservación del hígado. Se intenta minimizar el tiempo de isquemia (tiempo que pasa desde que se extrae el hígado al donante hasta que se trasplanta al receptor).
  • Factores relacionados con el propio VHC del receptor: genotipo, carga viral.
  • Factores relacionados con el paciente receptor: edad, sexo, presencia de diabetes, obesidad, presencia de hepatocarcinoma, polimorfismo del gen de la Interleucina ILB28.
  • Factores externos: coinfección con el VIH, coinfección con el citomegalovirus, consumo de alcohol, utilización de fármacos inmunosupresores y la ausencia de respuesta al tratamiento antiviral.

En relación a los fármacos inmunosupresores, especialmente a los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus), existen evidencias en el laboratorio que ciclosporina inhibe la replicación viral , pero los estudios clínicos en pacientes no han demostrado diferencias significativas ni en la mortalidad del paciente ni en la pérdida del nuevo hígado; por tanto hasta ahora con los datos existentes no se puede recomendar un inhibidor de la calcineurina específico en los pacientes trasplantados por el VHC. En cuanto al resto de medicamentos inmunosupresores, la utilización de protocolos que incluyan Mofetilmicofenolato, pautas sin esteroides, o Anticuerpos anti-receptor de IL2 no influyen en la gravedad de la recidiva a medio plazo.  Únicamente se recomienda evitar administrar bolus de esteroides porque condicionan un aumento de la replicación viral, una recidiva más agresiva (mayor incidencia de hepatitis aguda, mayor riesgo de progresión a cirrosis o de desarrollar hepatitis  colestásica) y un incremento de la mortalidad prematura por post-trasplante.

En la evolución clínica post-trasplante es crucial un seguimento protocolizado con métodos diagnósticos que permitan un diagnóstico precoz y la instauración del tratamiento antiviral en el momento adecuado.La funcionalidad del nuevo hígado se controla en la práctica diaria mediante controles analíticos periódicos y el control de la progresión de la fibrosis (cicatrices producidas en el hígado debido a la inflamación crónica de éste) que se efectua por medio del fibroscan , por la utilización de scores de fibrosis basados en parámetros analíticos (ambos métodos no invasivos) o bien por medio de biopsia hepática o medida del gradiente de presión en las venas hepáticas (ambos métodos invasivos). El control de la progresión de la fibrosis es básico porque nos permite diferenciar aquellos pacientes que desarrollan una fibrosis significativa de los aquellos en los que esto no ocurre. Con este dato se establece el momento idóneo para plantear el tratamiento antiviral.

El objetivo principal de tratar al paciente trasplantado es la erradicación permanente del VHC  evitando así el desarrollo de una lesión hepática progresiva; el objetivo secundario es conseguir estabilizar la progresión de la enfermedad evitando la pérdida del injerto por la recidiva de la hepatitis C aunque no se consiga la RVS (Respuesta viral sostenida), es decir la curación de la hepatitis C.

Podemos hablar de tres momentos en los cuales se podría realizar el tratamiento antiviral:

  • La situación más buena sería la de poder tratar al paciente mientras está en lista de espera con el objetivo de que pudiese llegar al trasplante hepático con viremia indetectable, pero la situación clínica de los pacientes en lista, la mayoría con mala funcionalidad hepática y frecuentes descompensaciones, además del elevado número de efectos secundarios del tratamiento antiviral, hace que el tratamiento sólo pueda realizarse en un reducido porcentaje de pacientes (habitualmente pacientes con buena función hepática y en los que se ha indicado trasplante por hepatocarcinoma).Si se consigue la RVS antes del trasplante se evita el riesgo de la recidiva.
  • También puede iniciarse el tratamiento antiviral en las primeras semanas post-trasplante (se llama tratamiento anticipado) antes de que se haya establecido la lesión histológica. Es poco viable desde el punto de vista práctico ya que los pacientes, recién salidos de la cirugía y todavía con alteraciones analíticas, toleran muy mal el tratamiento y se deben hacer frecuentemente reduciones de las dosis  produciendose también abandonos por los efectos secundarios.
  • Finalmente el tratamiento antiviral puede iniciarse cuando ya se ha establecido y diagnosticado la nueva lesión histológica. En los casos en que la reinfección del nuevo órganos se presenta en forma de hepatitis aguda grave o en forma de hepatitis fibrosante colestásica, el tratamieto se indicará en este momento con la intención de evitar la progresión histológica.

Generalmente el tratamiento antiviral se indicará, en la mayoría de los casos, cuando se haya evidenciado un grado significativo de fibrosis, ya que la evolución de la lesión hepática post-TH puede ser muy variable. La biopsia hepática es esencial para el diagnóstico correcto de la recidiva histológica del VHC, descartando rechazo u otra complicación.

Señalar que el tratamiento de las personas trasplantadas con los nuevos antivirales de acción directa sofosbuvir con daclatasvir obtiene tasas de RVS muy elevadas y la supervivencia de los pacientes trasplantados de hígado debido al VHC es similar a la del resto de pacientes traspantados por otras indicaciones.

En general, la calidad de vida de los pacientes trasplantados es muy buena. Habitualmente se produce una recuperación completa de los trastornos debidos a la enfermedad hepática, aunque existen casos en que esta enfermedad puede reaparecer en el nuevo higado como es el caso de la hepatitis C.

Las limitaciones en la actividad habitual que deben llevar las personas que han sido trasplantadas suelen ser poco importantes. Sin embargo, no debemos olvidar que requieren tratamiento farmacológico de forma indefinida y que algunos pacientes tienen complicaciones relacionadas con este tratamiento (diabetes, niveles elevados de colesterol, hipertensión arterial, alteraciones de la función renal, osteoporosis) o independientes de éste.

En los pacientes trasplantados hepáticos a los factores claramente relacionados con el riesgo de desarrollar hipertensión arterial (obesidad y dieta con elevada cantidad de sal) hay que añadir el efecto de los medicamentos inmunosupresores. Estos medicamentos, imprescindibles en un trasplante para reducir al mínimo el riesgo de rechazo, presentan por otro lado una serie de efectos colaterales. Entre estos efectos negativos destaca el aumento de la presión arterial. Los inhibidores de las calcineurinas (tacrolimus o ciclosporina) pueden causar aumento de la presión arterial a través de mecanismos directos e indirectos.

El mecanismo directo es debido al efecto vasoconstrictor sobre el distrito micro-vascular renal (arteriolas afferentes glomerulares); este efecto se define como nefrotóxicos. La vasoconstricción genera un aumento de la producción de renina a nivel renal. La renina es una enzima que favorece la generación de angiotensina II. A su vez, la angiotensina II favorece la retención de sodio (a traves del estímulo de producción de aldosterona), la vasoconstricción periférica y en última instancia el aumento de la presión arterial.

Entre los efectos indirectos se observa un aumento de la actividad del sistema nervioso simpático (sobre todo con ciclosporina) y un aumento de canales del sodio a nivel renal (sólo con tacrolimus). Estos efectos están directamente relacionados con los niveles plasmáticos de  ciclosporina o tacrolimus, por lo cual hay que controlar atentamente estos niveles y corregir las dosis si es necesario para minimizar estos dos efectos indirectos.

Entre los fármacos más utilizados, los esteroides suelen aumentar la tensión arterial principalmente por el efecto mineralcorticoide (retención de sodio y agua con  secundario aumento de edemas). En cambio otros fármacos como los inhibidores de iMtor (sirolimus, everolimus) o los inhibidores de las síntesis de las purinas (micofenolato mofetil, ácido micofenolico y azatioprina) son neutros y no afectan a la presión arterial.

Para manejar el aumento de la tensión arterial en pacientes trasplantados hepáticos :

-Régimen alimenticio bajo en sal ( no sólo no añadir sal a la comida, sino evitar los alimentos que contienen elevadas cantidades de sal)

-Evitar aumentar de peso. Es recomendable la actividad física diaria.

-Los fármacos anti-hipertensivos más indicados son los que contrarestan los efectos secundarios de los inmunosupresores. Los inhibidores del sistema renina angiotensina (IECA o ARAII) contrarestan el aumento de renina causado por la vasoconstricción producida por ciclosporina y tacrolimus.Los calcios antagonistas con su efecto vasodilatador reducen la tensión arterial, aunque pueden favorecer el aumento de edemas periféricos. Los diuréticos tiazídicos inhiben la estimulación de canales del sodio producida por el tacrolimus.

-Estrategia de minimización. En la mayoría de los casos es posible reducir las dosis de los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) sin riesgo de rechazo.

-Se ha demostrado en distintos estudios que es posible la discontinuación de los esteroides en épocas más o menos precoces desde el trasplante de manera segura y eficaz.

-El cambio de inmunosupresión hacia fármacos neutros (como serolimus y everolimus ) parece ser factible en la mayoría de pacientes, mientras que hay debate sobre la posibilidad de discontinuar todos los fármacos inmunosupresores debido al riesgo de rechazo.

Última actualización: 20/02/16