Opciones de tratamiento para la hepatitis B

En la hepatitis B  la edad en el momento de adquirir la infección es el factor más importante que condiciona la evolución hacia la cronicidad. Se convierte en crónica en un 90% de los casos cuando la infección se adquiere cerca del nacimiento (cuando aún el sistema inmunitario es muy “joven” e incapaz de eliminar el virus), en un 30% cuando se produce en la edad infantil, y en un 5% de los casos si es en la edad adulta. El marcador serológico general de infección por VHB es el HBsAg (antígeno de superficie o antígeno Australia). Cuando este es positivo durante más de 6 meses, se puede establecer el diagnóstico de infección crónica por VHB.
La replicación viral persiste a lo largo de todo el curso de la infección crónica por VHB. Es un proceso dinámico con fluctuaciones de los niveles del virus circulante en el organismo infectado (viremia o carga viral).

La respuesta inmunológica de la persona infectada por el VHB juega un papel muy importante para hacer frente a la infección y para intentar reducir (controlar) los niveles de viremia (niveles en sangre de ADN del VHB (ADN-VHB), que son en definitiva los que favorecerán una mayor o menor progresión de la enfermedad hepática. Hay cuatro fases en la historia natural de la hepatitis crónica por VHB:

La primera es la fase de inmunotolerancia o tolerancia inmune que se caracteriza por una alta replicación viral sin respuesta inmune y en la que hay muy poco daño hepático con transaminasas (AST, ALT) normales. Esta fase es típica de la infección adquirida en el periodo alrededor del nacimiento y estas personas pueden mantenerse estables hasta pasados 10-30 años. Después entran en una segunda fase conocida como immunoactiva o de immunoeliminación en la que el sistema inmune reconoce el virus e intenta eliminarlo de las células hepáticas infectadas, y en muchos casos ocurre la conocida seroconversión del HBeAg a anti-HBe. Algunos de estos pacientes consiguen el control de la replicación viral pasando a una tercera fase no replicativa o de portador inactivo, caracterizada por la persistencia del HBsAg, en la que hay una escasa replicación viral que es suprimida por la respuesta inmune del huésped. Si se resuelve la infección, desaparece el HBsAg y aparece el anticuerpo anti-HBs (protector). Por último, una proporción importante de estos pacientes que no resuelven la infección pasarán a una cuarta fase denominada de HBeAg negativo (ver tabla 1).

Tratamiento Hepatitis B crónica

En la práctica los pacientes con hepatitis crónica por el VHB se dividen en dos tipos:
HBeAg positivos y HBeAg negativos. Esta clasificación tiene importantes connotaciones desde el punto de vista pronóstico y terapéutico. En España predominan los pacientes HBeAg negativo (un 75% de los casos), situación en la que no hay replicación viral o ésta es mínima. Son pacientes que suelen tener niveles bajos y fluctuantes de viremia, y con un nivel poco elevado de las transaminasas. A veces, cuando estos pacientes HBeAg negativo pasan por una fase de baja replicación viral son casi indistinguibles de los portadores inactivos. Los pacientes HBeAg positivo habitualmente suelen tener niveles circulantes de ADN-VHB relativamente elevados y estables.

El riesgo de evolución hacia la cirrosis es del 2-5% personas-año en los pacientes  BeAg positivo y del 8-10% de las personas HBeAg negativo. La edad avanzada, los niveles elevados de viremia, la coinfección con otros virus como el C (virus de la hepatitis C), D (virus de la hepatitis D o delta) o VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), el abuso de alcohol, la presencia de fibrosis en el momento del diagnóstico y la actividad necroinflamatoria (evaluadas en la biopsia hepática), son los principales factores que condicionan la evolución más o menos rápida de la enfermedad hepática hacia la cirrosis.

Objetivos del tratamiento

En la hepatitis crónica B el objetivo del tratamiento es erradicar la infección viral para evitar su progresión a cirrosis, controlar que ésta no se descompense o que aparezca un hepatocarcinoma o carcinoma hepatocelular. La eliminación del VHB con la desaparición del HBsAg y aparición de su anticuerpo protector (anti-HBs) sólo se consigue en menos del 10% de pacientes con los tratamientos actuales. Un objetivo más realista es lograr la supresión de la replicación viral lo más intensa y sostenida posible, idealmente por debajo del límite más bajo de detección. Esto se mide mediante una técnica de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) en tiempo real, que actualmente tiene un nivel mínimo de detección de 10-15 UI/ml. Cuando esto sucede suelen normalizarse las transaminasas y también mejoran las lesiones histológicas hepáticas incluida la fibrosis, incluso en aquellos casos que ya han evolucionado a cirrosis hepática.

Fármacos disponibles y respuesta al tratamiento

Las directrices de la EASL publicadas en abril de 2017 establecen que el tratamiento de elección consista en un fármaco potente de la familia de los análogos de nucleósido/nucleótido que presente una elevada barrera a la resistencia : Entecavir  (Baraclude®), tenofovir disoproxil fumarato (TDF, Viread®) y tenofovir alafenamida (TAF, Vemlidy®). Este último fármaco ha sido recientemente añadido a las directrices de tratamiento ya que presenta un mejor perfil de efectos secundarios óseos y renales que su formulación predecesora, tenofovir TDF, por lo que el uso de TAF supone una ventaja para las personas en situación de riesgo de sufrir este tipo de problemas.

Tres fármacos de la familia de los análogos de nucleósidos han quedado fuera de la lista de opciones recomendadas debido a su menor eficacia y a que tienen una menor barrera al desarrollo de resistencias: lamivudina (Epivir®), adefovir (HepSera®) y telbivudina (Sebivo® o Tyzeka®). Las directrices en general no recomiendan el uso de interferón pegilado junto con los análogos de nucleósido/nucleótido.

Cuando se consigue la eliminación del virus, esta respuesta virológica puede o no,ser completa y mantenida. Si la respuesta virológica no se acompaña de la desaparición de los marcadores de infección del VHB, el tratamiento antiviral oral deberá continuar indefinidamente, por el riesgo de reactivar la enfermedad si se suspende la medicación. Esta situación es más frecuente en los pacientes HBeAg negativos en los que la respuesta completa y sostenida es más inusual y en los que el tratamiento suele ser de por vida. Todos estos pacientes requieren seguimiento periódico por parte de su especialista.

Valoración de los pacientes candidatos a medicarse para una hepatitis crónica B

La valoración tanto de los pacientes HBeAg positivo como los HBeAg negativo se basa en la combinación de tres criterios que incluyen los niveles sanguíneos de ADN-VHB (viremia o carga viral), los de la transaminasa ALT y el del grado de lesión hepática, valorado en la biopsia hepática. La evolución de la hepatitis crónica B es en muchos pacientes, a pesar del paso de los años, poco expresiva, sin síntomas y con una mínima lesión hepática. Es por eso que antes de decidir iniciar el tratamiento, no exento de problemas potenciales, hay que hacer una valoración de la gravedad de la lesión hepática y del nivel de replicación viral.

Una biopsia hepática es habitualmente necesaria para determinar el grado de necroinflamación y fibrosis hepática, datos que ayudarán mucho a la hora de decidir iniciar un tratamiento. La determinación de la transaminasa ALT en la sangre del paciente que suele utilizarse para hacer una estimación indirecta del grado de lesión hepática y para identificar los candidatos al tratamiento, no siempre tiene una correlación directa con los niveles sanguíneos de ADN-VHB ni con la necroinflamación hepática observada en la biopsia. La evaluación más completa de un candidato a tratamiento por una hepatitis crónica B incluye pues la práctica y valoración de las tres pruebas: ADN-VHB, transaminasa ALT y biopsia hepática.

Diversos estudios muestran que las medidas de rigidez hepática por elastometría pueden ser útiles para confirmar o excluir la presencia de fibrosis hepática significativa o para establecer el diagnóstico de cirrosis hepática por VHB. No obstante, la precisión diagnóstica y los valores de corte para definir los diferentes estadios de fibrosis no están tan bien establecidos, como sucede en la hepatitis C, y también hay que tener en cuenta que situaciones de gran inflamación hepática con transaminasas muy elevadas pueden sobreestimar la puntuación de la fibrosis hepática.
Tras el estudio del paciente y aunque éste no sea (en el momento de su evaluación) candidato a ser tratado, sí deberá seguir controles periódicos. Pueden existir reactivaciones de la actividad del virus y/o aparecer manifestaciones que indiquen progresión de la enfermedad hepática y que de otra forma podrían pasar desapercibidas.

Elección de los fármacos y pautas de tratamiento

Se pueden seleccionar los diferentes fármacos para cada paciente valorando la edad,el grado de afectación hepática por la enfermedad, la carga viral y las características analíticas, pero hay dos estrategias que pueden aplicarse tanto a pacientes HBeAg positivo o negativo. Se puede empezar por una pauta de duración limitada con Peg-IFN y luego una pauta con análogos de los nucleósidos o nucleótidos, o bien desde el principio hacer tratamiento a largo plazo con nucleósidos o nucleótidos.

La estrategia de tratar con Peg-IFN, que se administra con una duración limitada a 48 semanas, tiene el objetivo de lograr una respuesta virológica sostenida al finalizar el tratamiento. La mejor respuesta al tratamiento con interferón se obtiene en los pacientes con genotipo A o B, carga viral relativamente baja (<2×106 UI/ml), ALT elevada (más de tres veces el valor normal), HBeAg positivo y cuando se trata de pacientes jóvenes y con ausencia de otras enfermedades asociadas. En estas circunstancias se puede conseguir la seroconversión hasta el 42% de los casos con los 11 meses de tratamiento. Contemplando estas condiciones son pocos los enfermos que son candidatos a hacer tratamiento con interferón como primera opción: un 20-25% de los pacientes con hepatitis crónica B HBeAg positivo y un 5-10% de los HBeAg negativo.
El tratamiento a largo plazo con análogos de nucleósidos o nucleótidos es necesario para aquellos pacientes que no llegan a tener una seroconversión del HBeAg ( a anti-HBe) y para los HBeAg negativo, en el 90% de los cuales rebrotará la enfermedad si se retira el fármaco antiviral, y también para los pacientes con cirrosis por el VHB, independientemente del estado del HBeAg.

Consecuencias de la resistencia al tratamiento y cómo actuar

Hay pacientes que en su primer tratamiento no presentan respuesta o tienen una respuesta parcial. En estas situaciones es obligado plantearse si existe una buena adherencia al tratamiento y, si ésta se confirma, estudiar posibles resistencias al fármaco y sustituirlo o añadir uno más potente.Las resistencias son provocadas por el desarrollo de mutaciones del VHB y pueden ser estudiadas e identificadas mediante sofisticadas técnicas de laboratorio.

Otros pacientes tienen una buena respuesta inicial, pero, para mantener la supresión del ADN-VHB en niveles indetectables, deben seguir un tratamiento prolongado o de por vida. El principal inconveniente de los tratamientos prolongados, a pesar de la toma correcta de la medicación, es el incremento progresivo de la resistencia al medicamento utilizado. Este es el conocido como rebote virológico al tratamiento o breakthrough. Cuando se detecta y documenta, obliga a añadir otro fármaco o sustituirlo por uno que no tenga resistencia cruzada con el que toma el paciente.Habitualmente la sustitución o adición del fármaco se hace cambiando de grupo; si el paciente tomaba un nucleósido se cambia o sustituye por un nucleótido, y viceversa.

Situaciones especiales

Hay situaciones especiales como la de los enfermos con hepatitis crónicas en situación hepática terminal y candidatos a trasplante hepático que, tanto antes como después del trasplante, deberán recibir tratamiento de forma individualizada. Una situación especialmente delicada es la de una mujer con infección por el VHB que esté siendo tratada con interferón o antivirales y que quede embarazada, dada la toxicidad del interferón y de la mayoría de fármacos antivirales. La decisión de tratamiento debe ser cuidadosamente evaluada y debe contemplar la gravedad de la enfermedad y el riesgo de transmisión perinatal.

También deberán individualizarse las situaciones de pacientes coinfectados con otros virus transmitidos por la sangre como por ejemplo: VHB-VHC, VHB-VHD o, incluso, co-infecciones que incluyan el VIH. Se ha evidenciado que cuando un paciente tiene un cáncer (aunque la infección por el VHB esté aparentemente inactiva) y, al mismo tiempo, es portador del HBsAg, tiene un elevado riesgo de que su hepatitis crónica B se reactive si recibe tratamiento con quimioterapia u otros medicamentos inmunosupresores. Es por ello que estas personas deben ser sistemáticamente medicadas con antivirales, mientras dure el tratamiento con quimioterapia y durante 6-12 meses más (de seguridad) después de finalizarlo, momento en que el sistema inmunitario recupera la reactividad.

En otras situaciones de menor riesgo de reactivación están los pacientes con HBsAg negativo, pero que anteriormente habían tenido una infección por el VHB. No deben ser inicialmente tratados con antivirales, pero deben ser controlados durante el tratamiento quimioterápico o inmunosupresor, monitorizando sus niveles de ADN-VHB por si existiera un rebrote de la hepatitis B que obligaría a instaurar tratamiento antiviral.
Una situación similar es la que presentan los pacientes portadores del VHB que deben recibir tratamiento inmunosupresor. También en estos casos estos pacientes requieren una evaluación inicial, eventualmente tratamiento profiláctico antiviral y en todos los casos un control exhaustivo de su evolución durante el tratamiento inmunosupresor.

En resumen, los pacientes crónicamente infectados por VHB deben ser meticulosamente evaluados antes de iniciar un tratamiento. No todas las fases de la enfermedad se benefician de instaurar un tratamiento, pero, de la misma manera, hay que prever que un paciente que hoy no es candidato puede serlo en un futuro. Por este motivo y para controlar las posibles complicaciones de la enfermedad estos pacientes (aunque no reciban medicación antiviral) deben seguir controles médicos periódicos. Se debe tener presente que, en algunos casos, determinados tratamientos como la quimioterapia o los tratamientos inmunosupresores, reducen la inmunidad y pueden reactivar o empeorar una hepatitis crónica B.

Esta información ha sido extraída del artículo “Cómo y cuándo medicar una hepatitis crónica B ” del Dr. Miquel Torres publicado en el Núm. 15 de la revista asscatinform@ publicada en marzo de 2014 y del artículo “Infección por el virus B de la hepatitis” de la Dra. Teresa Casanovas publicado en el Número 23 de la revista asscatinForma23 publicada en diciembre de 2015.

 

Última actualización: 7/05/17