Nuevos fármacos y nuevas estrategias para el tratamiento de la hepatitis B

Para tratar actualmente la hepatitis B disponemos de interferón en forma pegilada ,denominada Peg-IFN, fármaco que estimula la inmunidad y actúa sobre el sistema inmunológico para que éste elimine las células hepáticas infectadas. También se utilizan dos tipos de sustancias antivirales: los análogos de los nucleósidos a los que pertenecen lamivudina, telbivudina y entecavir y los análogos del nucleótidos como son adefovir y tenofovir. Estos fármacos han sido valorados en ensayos clínicos controlados y aleatorizados que garantizan su eficacia y seguridad.

Para la elección del fármaco se considera la eficacia y el riesgo de desarrollar resistencias, es decir, cambios que desarrolla el virus para impedir el efecto del medicamento y que se acompañan de una reactivación del ADN-VHB. También se debe considerar el perfil de seguridad del fármaco a largo plazo, la forma de administración y el coste del tratamiento.En la actualidad los tratamientos de primera línea de elección incluyen uno de estos tres fármacos: Peg-IFN, entecavir o tenofovir, por su mayor potencia y porque producen una tasa muy baja de resistencias. La administración del Peg-IFN es por inyección subcutánea semanal, mientras que el resto de antivirales se administran por vía oral. Interferón tiene muchos efectos secundarios, pero si hay respuesta al tratamiento, ésta es duradera y, además, no se producen resistencias del virus al fármaco.

La lamivudina, por su elevada tasa de resistencias que aparecen a lo largo del tiempo, ha sido sustituida en la lista de fármacos de primera línea por entecavir, que ha demostrado ser mucho más potente y con baja capacidad para producir resistencias.
Situación similar se ha observado con telbivudina que es más eficaz que lamivudina y adefovir, pero su capacidad de producir resistencias está situada en un nivel intermedio entre estas dos sustancias. Entecavir y tenofovir deben sustituir a adefovir como fármacos de primera línea en base a su mayor eficacia.

Evolución terapia Anti-VHB asscat

Según resultados presentados en el 64 Encuentro Anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas [AASLD, en sus siglas en inglés] el tratamiento a largo plazo con entecavir puede reducir la probabilidad de que las personas con hepatitis B crónica desarrollen hepatocarcinoma.Otro estudio, sin embargo, encontró que mientras que entecavir y tenofovir pueden reducir el riesgo, las personas con hepatitis B deben seguir sometidas a un seguimiento regular para el cáncer de hígado y puede ser necesario mejorar los modelos de predicción para los pacientes de raza blanca.

En el congreso de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado en Londres se presentaron resultados referidos al estudio ARES que llegó a la conclusión que añadir interferón a los antivirales análogos de nucleósidos puede mejorar la respuesta de las personas con hepatitis B crónica con HBeAg-positivo.

Este estudio  comparó tratamientos a largo plazo en personas infectadas de hepatitis B con HBeAg-positivo.Incluyó 175 participantes de Europa, Turquía y China. Alrededor del 70% eran hombres, el 60% eran asiáticos, el 40% eran de raza caucásica y la edad media fue de aproximadamente 32 años; el 5% tenía cirrosis hepática al inicio del estudio. Todos los participantes comenzaron el tratamiento con entecavir ( antiviral análogo de nucleósido). Después de 24 semanas que fueron asignados aleatoriamente (1:1) para seguir recibiendo monoterapia con entecavir o añadir interferón pegilado alfa-2a. Después de 48 semanas de tratamiento, los respondedores continuaron entecavir solo hasta la semana 72, mientras que los no respondedores siguieron en monoterapia con entecavir hasta la semana 96. Los investigadores marcaron como objetivo una respuesta combinada de ADN del VHB indetectable (<200 UI / ml) y la pérdida de HBeAg, así como la durabilidad de la respuesta en el tiempo.

Los recientes avances en el tratamiento del virus C (VHC) con los antivirales de acción directa sin interferón, que permiten curar la infección crónica por el VHC, han creado expectativas de lograr una cura para otras infecciones virales crónicas como la producida por el VHB. El VCH y el VHB infectan a los hepatocitos humanos e inducen una inflamación hepática crónica que puede ser progresiva e incluso pueden ser causa de cáncer hepático. Son similares en cuanto a las vías de posible infección-transmisión, pero diferentes en aspectos como el genoma y el ciclo de replicación viral.

Además, el VHB tiene dos características específicas:se puede prevenir mediante una vacuna eficaz y segura, mientras que no hay vacuna frente al VCH, y tiene gran capacidad de persistencia en el organismo de la persona portadora ya que genera una molécula viral, el cccDNA que se integra en el genoma del huésped lo cual dificulta su erradicación ya que aún no se dispone de fármacos capaces de eliminarlo.

Se están investigando múltiples características de la infección por el VHB. Por un lado aspectos virales mediante el desarrollo de nuevos modelos de infección “in Vitro”, los cuales permiten estudiar los efectos directos de los fármacos en desarrollo y por otro las reacciones inmunes de la persona con el objetivo de diseñar vacunas terapéuticas que activen las defensas del paciente.

Retos frente a la posible cura del VHB:

1. El desarrollo de nuevos modelos para caracterizar mejor los mecanismos moleculares del ciclo de replicación del VHB, en la formación y regulación del cccDNA intra-nuclear.
2. El análisis de los factores implicados en la enfermedad producida por el VHB tanto virales como del huésped y en especial de la respuesta inmune antiviral.
3. La investigación de nuevos biomarcadores, que se puedan detectar mediante análisis de sangre, y que permitan identificar de manera fácil aquellos pacientes que están en riesgo de desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular.

La supresión de la replicación del VHB con los medicamentos actuales no es completa y ello explica que las tasas de curación sean insuficientes con los medicamentos anti-VHB que existen en la actualidad (interferón alfa o inhibidores de la polimerasa viral).

slide pag17 VHB ASSCAT

No obstante, la infección por el VHB podría ser curable puesto que se sabe que la molécula del cccDNA intra-nuclear, no se mantiene por mecanismos celulares y por lo tanto se podría perder por diversas causas (después de la muerte celular de los hepatocitos o por su división o por nuevos fármacos inhibidores). Además, las células clave de la infección por el VHB, los hepatocitos, tienen una vida media corta y son reemplazadas continuamente por otros nuevos. Por lo tanto, cuando se disponga de nuevas moléculas que inhiban la entrada del virus en los hepatocitos libres de infección, impidiendo que éstos se infecten,se obtendrán mejores tasas de curación.

Los nuevos fármacos en investigación (ver figura 4) actuarían en diferentes etapas del ciclo vital del VHB en el interior de la célula y podrán, o bien suprimir por completo la replicación del VHB e impedir la producción de viriones, o una nueva infección celular, y/o restaurar la respuesta inmune funcional contra el virus.

Última actualización: 4/03/16