Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) inhibe eficazmente la replicación viral en la hepatitis B crónica (VHB), pero en ocasiones puede causar insuficiencia renal.
En este estudio se evaluó: la replicación viral, el perfil bioquímico hepático y la cinética de la función renal en pacientes con hepatitis B crónica e insuficiencia renal administrando dosis reducidas y completas de TDF <60 ml / min / 1,73 m2).
Se evaluó la replicación viral y el perfil bioquímico hepático 1 mes después del inicio del tratamiento con TDF, con dosis de TDF completa y reducida hasta el final del seguimiento. La replicación viral se estudió durante la administración de la dosis completa y reducida de TDF y la función renal (MDRD)* se investigó longitudinalmente antes y después de la reducción de la dosis en pacientes que comenzaron con la dosis completa de TDF. De 750 pacientes que recibieron TDF, 78 (10%) tenían dosis reducida y 672 (90%) dosis completa. La *MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), parte de la edad, el sexo, la raza y el valor de creatinina sérica, nos permite hacer un cálculo bastante exacto del aclaramiento de creatinina.
En el momento de la reducción de la dosis, 36 (46%) pacientes tenían enfermedad renal crónica en estadio G3B. Se produjo un aumento de la replicación viral en un paciente cirrótico dependiente de diálisis (con una dosis de 300 mg semanales) que se resolvió sin signos de descompensación, y en un paciente con la dosis completa que se resolvió espontáneamente. Se detectó en un caso alteración de la bioquímica durante la reducción de la dosis y que se resolvió de forma natural sin avance viral.
La MDRD mejoró durante el primer año de reducción de la dosis (+3,0 (2,5) ml / min por año; p <0,005) y se mantuvo estable a partir de entonces. Cincuenta y tres pacientes (79%) alcanzaron una MDRD >50 ml / min durante la reducción de la dosis. La dosis baja de TDF mantiene la función renal y la supresión viral en la mayoría de los pacientes con hepatitis crónica por VHB y con insuficiencia renal, incluso en aquellos con enfermedad hepática avanzada. Esta estrategia útil, aunque simple, podría ser particularmente viable en entornos con recursos limitados.
Introducción
La hepatitis crónica por VHB sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Para prevenir la progresión de la enfermedad, los pacientes con hepatitis crónica por VHB y replicación viral elevada se tratan con nucleósidos (t) análogos (NA). Estos agentes antivirales de primera línea pueden inhibir eficazmente la replicación del virus de la hepatitis B (VHB), lo que reduce el riesgo de carcinoma hepatocelular (HCC) y mejora la supervivencia. Se recomienda, en general, no suspender los NA, puesto que a menudo es necesaria una terapia antiviral a largo plazo o indefinida, además el tratamiento con NA requiere un perfil de seguridad adecuado. Uno de los NA más potentes, el tenofovir disoproxil fumarato (TDF), tiene una alta barrera para la resistencia a los medicamentos, es eficaz contra cepas de VHB resistentes a lamivudina y, en general, es muy seguro, pero ocasionalmente puede provocar insuficiencia renal y/o pérdida ósea.
Recientemente, el profármaco del TDF, el tenofovir alafenamida (TAF) fue aprobado para el tratamiento de la hepatitis crónica por VHB, aunque no está disponible en todos los países. En comparación con el TDF, el TAF se administra a una dosis menor de 25 mg y alcanza concentraciones intrahepáticas más altas pero sistémicas más bajas, lo que reduce el riesgo de enfermedad renal y ósea. Estos beneficios potenciales del TAF se han de comparar con los costes más elevados del TAF, no se dispone de TAF en países de ingresos bajos y medios y los efectos de seguridad no son totalmente conocidos a largo plazo, todo lo cual dificulta el reembolso de TAF y favorecer al TDF.
Otro enfoque para prevenir la insuficiencia renal inducida por TDF, como lo sugieren las guías de práctica para la hepatitis crónica por VHB, es reducir la dosis de TDF si los niveles de aclaramiento de creatinina (CrCl) son menores de 50 ml / min / 1,73 m2. Hasta la fecha, ningún estudio ha investigado si en la realidad, con la modificación de la dosis se puede prevenir un mayor deterioro de la función renal y mantener una supresión virológica eficaz. No se realizaron estudios farmacocinéticos de TDF que podrían haber aclarado los efectos de la dosificación en pacientes con hepatitis crónica por VHB. Dado que la dosis de 300 mg recibió aprobación previa para el tratamiento de la coinfección VIH / VHB, esta dosis se seleccionó posteriormente para la monoinfección por VHB sin investigar más la eficacia de las dosis más bajas.
El seguimiento a largo plazo de los pacientes con insuficiencia renal y hepatitis crónica por VHB, en tratamiento con TDF en una dosis reducida podría arrojar luz sobre la prevalencia y las consecuencias de los efectos secundarios renales.
Para aclarar la eficacia del TDF administrado en dosis más bajas, se examinó la replicación viral, el perfil bioquímico y se estudió la función renal en pacientes con hepatitis crónica por VHB (HBC). Los hallazgos del estudio pueden determinar el valor de ajustar la dosis de TDF como estrategia terapéutica adecuada para pacientes con insuficiencia renal mientras no se dispone de TAF.
Comentarios
En este estudio clínico del mundo real en pacientes con hepatitis crónica por VHB, el deterioro de la función renal se revirtió en gran medida después del ajuste de la dosis de TDF, se observaron pocos casos de aumento de la replicación viral o alteraciones bioquímicas, que se pudieron solucionar fácilmente. Lo cual sugiere que la administración una dosis menor de TDF es virológicamente eficaz y renalmente segura, y debe considerarse una opción viable en pacientes con insuficiencia renal con hepatitis crónica por VHB.
La insuficiencia renal asociada al tratamiento con TDF se debe principalmente a una tubulopatía proximal. El TDF se elimina principalmente por los riñones a través de la filtración glomerular y la secreción del túbulo proximal. Las células del túbulo proximal absorben activamente el metabolito de tenofovir que puede causar toxicidad mitocondrial a través de la inhibición de la ADN polimerasa mitocondrial. La disfunción tubular subsiguiente se manifiesta a través de un aumento de la creatinina sérica y una disminución de los niveles séricos de fosfato. La nefrotoxicidad inducida por NA fue especialmente evidente con NA de generaciones anteriores como adefovir, pero no es frecuente en los estudios de seguimiento en curso para TDF. La mejor evidencia de nefrotoxicidad inducida por TDF se ha derivado también de estudios in vitro y en animales y a partir de seguimiento de cohortes con coinfección VIH / VHB. La función renal se mantuvo estable durante todo el seguimiento, lo que también fue evidente por la ausencia de hipofosfatemia u otros eventos renales adicionales, y la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal y hepatitis crónica por VHB mejoraron de su insuficiencia renal.
El ajuste de dosis óptimo o el intervalo de dosificación del TDF en pacientes con insuficiencia renal con hepatitis crónica por VHB sigue sin estar claro. Este estudio incluyó reducciones de dosis que van desde 75 mg diarios a 300 mg en días alternos. La supresión virológica se mantuvo en el 94% de los pacientes con las dosis reducidas. El único caso de aumento de la replicación viral se resolvió sin signos de descompensación al aumentar la dosis y se produjo en un paciente cirrótico que tomaba TDF 300 mg por semana. Si bien esto podría sugerir que una dosis semanal de TDF fue subterapéutica, las conclusiones preliminares se basaron en un solo paciente y, por lo tanto, la dosis efectiva más baja sigue sin estar clara. Todos los eventos virológicos ocurrieron en pacientes con un filtreado glomerular de menos de 50 ml / min / 1,73 m2. Se redujo la dosis de los pacientes de acuerdo con la ficha técnica del medicamento (<50 ml / min / 1,73 m2) o con un filtrado glomerular clasificado como estadio 2 de insuficiencia renal crónica de menos de 60 ml / min / 1,73 m2, por lo tanto, no afectó la incidencia de eventos virológicos. La indicación de reducción de dosis en estudios previos difiere dependiendo de la fórmula utilizada para evaluar la función renal. De manera similar, en nuestro estudio 9 (12%) pacientes de nuestra cohorte recibieron reducción de dosis de TDF cuando se utilizó la TFGe calculada con la fórmula de GC, ecuación de Cockcroft-Gault, lugar del MDRD según las directrices actuales.
Los pocos estudios que investigaron el efecto de la reducción de la dosis de TDF sobre el resultado viral y renal mostraron resultados concordantes. El cambio en el aclaramiento de creatinina fue similar entre los pacientes con VIH con ajuste de dosis de TDF versus dosis completa de TDF durante 12 meses, mientras que se produjo una mayor ganancia en el recuento de CD4 después del ajuste de dosis. En una serie de casos de 11 pacientes HBeAg negativos, con hepatitis crónica por VHB y enfermedad hepática avanzada, no hubo en ningún paciente un aumento de la replicación viral durante el tratamiento con TDF 75 mg, durante una media (rango) de duración del tratamiento de 80 (24-576) semanas. Sin embargo, estos estudios retrospectivos fueron pequeños, carecían de análisis de factores de confusión importantes y estaban sujetos a sesgos en sus indicaciones.
Clínicamente, un régimen de reducción de dosis de TDF podría ser particularmente útil en entornos con recursos limitados o en países donde no estén disponibles el TAF o el entecavir. Dada la disponibilidad de TDF como genérico efectivo y de bajo coste en todo el mundo y las restricciones de reembolso de TAF actuales, tanto en países de ingresos bajos como en países de ingresos altos, es poco probable que TAF sustituya por completo al tratamiento con TDF. Recurrir a dosis reducidas de TDF para el tratamiento de la insuficiencia renal también podría prevenir la aparición de resistencia a múltiples fármacos (lamivudina) que puede desarrollarse durante la monoterapia secuencial de lamivudina y entecavir. La amplia experiencia con TDF a dosis reducidas en lugar de la terapia con entecavir en pacientes con disfunción renal se debe a la incapacidad de prescribir entecavir debido a restricciones específicas de reembolso dentro del sistema de salud de algunos países. Este enfoque también podría beneficiar a los pacientes con enfermedades óseas y que precisan TDF.
Los puntos fuertes de este estudio incluyen la selección de pacientes con una reducción de la dosis de TDF indicada únicamente para el deterioro de la función renal, el seguimiento a largo plazo de un grupo heterogéneo de pacientes, que van desde pacientes con comorbilidad relativamente leve o bien significativa y de mayor edad. La mayoría de los pacientes eran mayores, tenían comorbilidad cardiovascular y enfermedad hepática avanzada. Estos factores predisponen a los pacientes a la insuficiencia renal independientemente del uso de TDF. Por el contrario, las limitaciones del estudio incluyen el diseño retrospectivo, la falta de datos de análisis de orina para examinar los marcadores urinarios de insuficiencia renal y ajustes de dosis que no siempre se aplicaron de acuerdo con las pautas. Debido a que este estudio no tuvo como objetivo comparar sino simplemente describir eventos virológicos en dosis completa y reducida de TDF, los análisis no se emparejaron para las diferencias iniciales ni se realizaron pruebas estadísticas para comparaciones de subgrupos.
En conclusión, el ajuste de la dosis de TDF fue seguro desde el punto de vista renal y también virológicamente eficaz para los pacientes con hepatitis crónica por VHB con insuficiencia renal, y podría ser una opción viable para revertir el deterioro renal adicional durante el tratamiento antiviral a largo plazo.
Fuente: Journal of Viral Hepatitis
Referencia: https://doi.org/10.1111/jvh.13401
Artículo traducido y adaptado por ASSCAT
