A qui beneficiaran les noves combinacions de medicaments anti-VHC?

Editorial del Dr. Peter Ferenci. Divisió de Gastroenterologia i Hepatologia, Departament de Medicina III, Universitat Mèdica de Viena, Viena (Àustria). Publicada a The Lancet Infectious Diseases 2017; 17(10):1009-1011.

El tractament de l’hepatitis C crònica ha evolucionat ràpidament. Els primers dos medicaments antivirals d’acció directa es van aprovar el 2011; només dos anys després es va introduir el primer règim lliure d’interferó. Ara es disposa de set combinacions altament efectives d’antivirals d’acció directa. El més és el glecaprevir (un inhibidor de la proteasa de segona generació) co-formulat amb pibrentasvir (un inhibidor NS5A de segona generació, Maviret; Abbvie, North Chicago, IL, Estats Units) i sofosbuvir, velpatasvir i voxilaprevir (Vosevi; Gilead, Foster City, CA, Estats Units). Gairebé totes les combinacions disponibles aconsegueixen taxes de curació properes al 100% i són ben tolerades. El juny de 2017, Maviret va rebre una opinió positiva del Comitè Europeu de Medicaments d’Ús Humà pel tractament del VHC crònic i Vosevi va rebre la llicència de l’Administració d’Aliments i Fàrmacs dels Estats Units i de l’Agència Europea de Medicaments el juliol.

A The Lancet Infectious Diseases1, Xavier Forns i els seus col·legues van presentar els resultats d’un assaig de fase 3 que avalua l’eficàcia i seguretat de 12 setmanes de tractament amb glecaprevir (300 mg) co-formulat amb pibrentasvir (120 mg) en pacients amb virus d’hepatitis C crònica (VHC) amb infecció per genotip 1, 2, 4, 5 o 6 i cirrosi compensada. De 146 pacients inscrits, 145 (99%, IC 95% 98-100) van aconseguir una resposta virològica sostinguda. L’estudi no va incloure pacients amb cirrosi descompensada, de la mateixa manera que pels estudis de sofosbuvir, velpatasvir i voxilaprevir2. En general, els règims que contenen inhibidors de la proteasa no han d’administrar-se a pacients amb cirrosi descompensada. Actualment, aquests pacients han de tractar-se amb sofosbuvir en combinació amb ledipasvir, velpatasvir o daclatasvir3. Els pacients amb infecció pel genotip 3a del VHC són més difícils de tractar, amb taxes de curació del 96% notificades amb glecaprevir més pibrentasvir4 i del 89-98% amb combinació de sofosbuvir i velpatasvir5. Aquestes combinacions antivirals d’acció directa de segona generació podrien facilitar el tractament, donat que les proves de genotip ja no seran necessàries, el que els permetrà ser utilitzades fins i tot en països amb menys equips tècnics i menor experiència en el tractament del VHC. Esbrinar el genotip ja no seria necessari en l’era dels medicaments pangenotípics.

No obstant, la limitació de l’accés a aquests medicaments potencialment vitals no puguin resoldre’s mitjançant la introducció de nous tractaments per si sols. La pregunta més important es com s’empraran aquests nous medicaments. En general, la seva eficàcia és mínimament millor que la de les combinacions de medicaments ja disponibles. En pacients amb infecció per genotip 1b, el tractament amb ombitasvir, paritaprevir i dasabuvir6,7 és tan efectiu com el tractament amb glecaprevir co-formulat i pibrentasvir8; en pacients sense cirrosi, fins i tot 8 setmanes de tractament amb ombitasvir, paritaprevir i dasabuvir són suficients9. El mateix succeeix amb els pacients amb infecció per genotip 410. L’únic avantatge rellevant de glecaprevir co-formulat amb pibrentasvir en comparació amb ombitasvir, paritaprevir i dasabuvir és que els pacients han de prendre tres pastilles en lloc de quatre. La ribavirina no es necessita amb glecaprevir co-formulat amb pibrentasvir en pacients amb infecció per genotip 1a, el qual evita els efectes secundaris induïts per ribavirina.

El tractament que es dispensa amb major freqüència per a l’hepatitis C crònica a Europa és ombitasvir, paritaprevir i dasabuvir amb o sense ribavirina. La fixació de preus no és evident a Europa, però la combinació ombitasvir, paritaprevir i dasabuvir semblen ser l’opció de medicaments més barata del mercat, tot i que cal afegir que el preu d’un medicament en particular varia entre els estats membres de la UE. Pel general, els medicaments contra l’hepatitis C són més cars a Alemanya i més barats a Romania. Com a hepatòleg, no és la meva feina recomanar com comercialitzar un medicament. El preu probablement dictarà quin medicament es pagaran en els diferents països. Els preus dels medicaments es decideixen en negociacions en alt nivell tipus basar; per tant, ni glecaprevir co-formulat amb pibrentasvir ni sofosbuvir, velpatasvir i voxilaprevir probablement siguin fàrmacs de primera línia, almenys fora dels Estats Units. Des del punt de vista del prescriptor, la millor solució seria que tots els medicaments tinguessin el mateix preu i el responsable del tractament podria escollir la millor opció, en la seva opinió, per a cada pacient. L’esperança és que Abbvir no retiri ombitasvir, paritaprevir i dasabuvir del mercat per augmentar les vendes de glecaprevir i pibrentasvir. El mateix argument es pot fer pels medicaments de Gilead.

Glecaprevir co-formulat amb pibrentasvir i sofosbuvir, velpatasvir i voxilaprevir, probablement s’utilitzaran per tractar aquells casos amb manca de resposta o amb recaiguda després d’un tractament de primera línia. Les variants associades a la resistència NS5A són, en la seva majoria, responsables del fracàs del tractament amb els règims actualment disponibles11. Pibrentasvir és eficaç contra les variants associades amb la resistència NS5A més comunes en les posicions 30, 31 i 93. Cap dels pacients inclosos en l’assaig EXPEDITION-1 va fracassar amb un règim amb inhibidor de NS5A previ, però el 40% dels seqüenciats van tenir mutacions NS5A a l’inici, inclòs el pacient que va recaure a la setmana 8 després del tractament amb glecaprevir i pibrentasvir1.

La societat hauria d’estar contenta de tenir medicaments segurs amb alta eficàcia pel tractament del VHC. No obstant, l’ús òptim d’aquests medicaments dependrà de què siguin accessibles pels pacients infectats a tot el món i de què tinguin una alta prioritat en l’agenda política.

*El Dr. Ferenci ens va comunicar en una sessió del passat congrés de la EASL 2016, a Barcelona, que havia superat una hepatitis per VHC i que era portador d’un trasplantament hepàtic. A més de la seva pròpia experiència com a metge hepatòleg, ha publicat centenars d’articles científics. Les seves publicacions i investigació es centren en el tractament de les hepatitis virals cròniques, les malalties hepàtiques d’origen genètic i la insuficiència hepàtica.

En el nostre entorn, Maviret (laboratoris Abbvie) ja està comercialitzat a Espanya. Segons la seva fitxa tècnica, cada comprimit recobert amb pel·lícula conté 100 mg de glecaprevir i 40 mg de pibrentasvir. A partir del 15 de novembre, Maviret surt al carrer amb un preu molt competitiu, tant per a tractaments de 8 com de 12 setmanes, el que condicionarà la competència amb d’altres productes similars.

Els medicaments Epclusa i Vosevi també estaran en el mercat i se’ls considera més de rescat, ja que contenen sofosbuvir. Segons Gilead, Epclusa és el primer tractament pangenotípic aprovat per a pacients amb hepatitis C, i Vosevi és el primer tractament pangenotípic dissenyat per curar als pacients que han fallat prèviament a d’altres tractaments antivirals.

En opinió de l’ASSCAT, en cas de manca de resposta a un tractament amb antivirals d’acció directa, s’ha d’aconsellar l’estudi de variants resistents del VHC (i enviar la mostra al Dr. Josep Quer de l’Hospital Vall Hebron de Barcelona).

Traducció i adaptació voluntaris i voluntàries de l’ASSCAT (13/11/17)

 

Referències

1Forns X, Lee SS, Valdes J, et al. Glecaprevir plus pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotype 1, 2, 4, 5, or 6 infection in adults with compensated cirrhosis (EXPEDITION-1): a single-arm, open-label, multicentre phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2017; published online August 14. http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30496-6.

2Jacobson IM, Lawitz E, Gane EJ, et al. E cacy of 8 weeks of sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir in patients with chronic HCV infection:
2 phase 3 randomized trials. Gastroenterology 2017; 153: 113–22.

3American Association for the Study of Liver Diseases, Infectious Diseases Society of America. HCV guidance: recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. http://www.hcvguidelines.org (accessed July 21, 2017).

4Wyles D, Poordad F, Wang S, et al. SURVEYOR-II, part 3: e cacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir in patients with hepatits C virus genotype 3 infection with prior treatment experience and/or cirrhosis. American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting; Boston, MA, USA; Nov 11–15, 2016. 113 (abstr).

5Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med 2015; 373: 2608–17.

6Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. ABT-450/r—ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014; 370: 1983–92.

7Feld JJ, Moreno C, Trinh R, et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks. J Hepatol 2016; 64: 301–07.

8Kwo PY, Poordad F, Asatryan A, et al. Glecaprevir and pibrentasvir yield high response rates in patients with HCV genotype 1–6 without cirrhosis.
J Hepatol 2017; 67: 263–27.

9Welzel TM, Asselah T, Dumas EO, et al. Ombitasvir, paritaprevir, and ritonavir plus dasabuvir for 8 weeks in previously untreated patients with hepatitis C virus genotype 1b infection without cirrhosis (GARNET):
a single-arm, open-label, phase 3b trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2: 494–500.

10Asselah T, Hézode C, Qaqish RB, et al. Ombitasvir, paritaprevir, and ritonavir plus ribavirin in adults with hepatitis C virus genotype 4 infection and cirrhosis (AGATE-I): a multicentre, phase 3, randomised open-label trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; 1: 25–35.

11Sarrazin C, Dvory-Sobol H, Svarovskaia ES, et al. Prevalence of resistance- associated substitutions in HCV NS5A, NS5B, or NS3 and outcomes of treatment with ledipasvir and sofosbuvir. Gastroenterology 2016;
151: 501–12. 
 

 

Última actualització: 13/11/17