Riesgos de presentar hepatocarcinoma (HCC) en pacientes con hepatitis C

Según publicaciones recientes, el riesgo de sufrir Hepatocarcinoma (HCC, en sus siglas en inglés ), tanto una recaída de un HCC previamente curado o de sufrir HCC por primera vez en pacientes con hepatopatía por VHC, parece ser inusualmente alto después de obtener la RVS (Respuesta Viral Sostenida) con los nuevos AAD (Antivirales de Acción Directa). Es, por tanto, un tema polémico en investigación que tiene una importante repercusión en la práctica clínica actual.

Dra. Teresa Casanovas. Hepatóloga. Presidenta ASSCAT

El tratamiento con los nuevos fármacos Antivirales de Acción Directa (AAD) sin interferón para curar la hepatitis por VHC ha revolucionado el tratamiento de la hepatitis C, ya que se pueden administrar en todos los estadios de la enfermedad (desde hepatitis aguda a cirrosis compensada o descompensada), la tolerancia es excelente y la potencia antiviral es muy elevada, alcanzando tasas de RVS-curación del 90-95%, en todos los genotipos, exceptuando el genotipo 3 con cirrosis, en el que la respuesta es aún insuficiente con aproximadamente un 70% de Respuesta Viral Sostenida (RVS).

No obstante, hace pocos meses saltó una alarma en relación a los AAD, pues algunos investigadores detectaron un aumento no justificado de la incidencia de recaídas tumorales después del tratamiento con AAD en pacientes cirróticos que previamente habían recibido un tratamiento curativo de HCC.

En la revista Journal of Hepatology de octubre de 2016, se han publicado 5 artículos que proceden de centros de referencia en hepatología en Europa y una editorial sobre el tema (1-6). El análisis de los resultados presentados es muy importante, ya que proceden de centros europeos y será la base de este artículo.

Resultados de los estudios realizados por diversos centros europeos

En el estudio multicéntrico español, M. Reig y otros expertos observaron que 16 de 58 pacientes curados de un Hepatocarcinona (HCC) y tratados con AAD tuvieron una recaída precoz de su HCC después de un seguimiento medio de 5,7 meses (2) (artículo 1).

De forma similar, F. Conti y otros hepatólogos (3) (artículo 2), hallaron que en Italia 17 de 59 pacientes (29%) en los que su HCC se consideró ya curado, presentaron recaída tumoral en las 24 semanas de seguimiento posteriores tras completar el tratamiento antiviral con AAD.

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En el tercer artículo, también publicado en Journal of Hepatology, sobre el seguimiento de un gran número de pacientes controlados por la Agencia de Investigación Francesa ANRS (France Recherche Nord&Sud Sida-HIV Hépatites) no se confirma el patrón de una recaída tumoral tan acelerada. En esta estadística los investigadores presentan dos grupos de pacientes, en el primero, comentan la evolución de 79 pacientes cirróticos que habían sido tratados de Hepatocarcinoma (HCC). La recaída de HCC se observó sólo en uno de los 13 pacientes (7,7%) en comparación con los 31 casos de recaídas (47%) observadas en 66 pacientes a quienes no se les habían administrado Antivirales de Acción Directa (AAD). En el segundo grupo de pacientes de este mismo estudio, hallaron 24 recaídas de HCC en los 189 pacientes (12,6%) previamente tratados con AAD en comparación con 16 recaídas observadas en 78 casos no tratados (20,5%) (4).

En el cuarto artículo, Cheung y otros expertos presentan los resultados observados en un grupo de pacientes con cirrosis descompensada del Reino Unido, que se incluyeron en el programa de uso compasivo de 12 semanas de tratamiento con AAD (5). En el estudio se observó la evolución de los pacientes, todos con enfermedad avanzada, desde el inicio del tratamiento anti-VHC, hasta 15 meses después, comparándolos durante 6 meses con otro grupo de pacientes con una situación clínica similar, pero que no recibieron tratamiento.En ambos grupos se evaluaron, durante seis meses, las complicaciones (hospitalización, desarrollo de HCC, etc.), la mortalidad y la necesidad de trasplante. De los 406 pacientes tratados se curaron 317 (78%), se produjeron nueve defunciones (3%), 17 nuevos casos de hepatocarcinoma (HCC)  (5%), 39 recibieron trasplante (12%) y 52 sufrieron complicaciones graves (16%). Comparando la evolución de los tratados y no tratados en los primeros seis meses, los pacientes tratados tuvieron un menor número de descompensaciones que los pacientes no tratados y el número de casos de HCC fue similar. Resumiendo, según este estudio, el tratamiento anti-VHC en pacientes con cirrosis descompensada permitiría una mejoría de la función hepática sin evidenciar un aumento de HCC. Los investigadores concluyen que en la mayoría de los pacientes el tratamiento anti-VHC fue beneficioso, incluso en los pacientes con enfermedad hepática avanzada.

En una carta al director , firmada por K. Kozbial y otros expertos (6), se presentan resultados en Austria que son similares a los comunicados por M. Reig en España y F. Conti en Italia. También se observa una recaída elevada de hepatocarcinoma (HCC) en el seguimiento post-tratamiento de HCC con resultados curativos en 19 pacientes portadores de enfermedad hepática avanzada después de haber recibido Antivirales de Acción Directa (AAD). A todos ellos, antes del inicio del tratamiento con AAD, se les practicó una prueba de imagen descartando nuevas lesiones de HCC. Comentan que 14 de los 15 pacientes con cirrosis que recibieron AAD presentaron Respuesta Viral Sostenida (RVS), y en cinco de los tratados, el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C volvió a aparecer en la sangre. Para explicar los resultados, clasifican los casos de HCC detectados en tres grupos, según sus antecedentes:

  • En 11 de los 14 pacientes existía cirrosis hepática sin antecedentes de HCC.
  • En 3 pacientes, se obtuvo una remisión completa del HCC mediante un tratamiento oncológico previo (cirugía del tumor en uno y radiofrecuencia en dos). De los 3 casos, uno tenía cirrosis y dos tenían fibrosis avanzada, se había logrado la RVS pero tuvieron recaída del HCC.
  • En el tercer grupo, incluyen 5 casos con recaída del HCC muy rápida y agresiva al final del tratamiento anti-VHC. En un paciente, el HCC se manifestó con metástasis óseas al final del tratamiento viral, y en los otros dos inmediatamente después de su finalización.

En el estudio de Kozbial, de los 19 pacientes con Hepatocarcinona (HCC),  5 tenían cirrosis descompensada (4 se hallaban en la fase B de Child y uno en la fase C). La tasa de recaída del 8,1% reportada por el grupo es difícil de dimensionar, por ser una serie corta y en un grupo heterogéneo, además de tener poco tiempo para hacer un seguimiento en el grupo tratado con Antivirales de Acción Directa (AAD). Sin embargo, el porcentaje teórico previo de aparición de HCC era del 1% por año de seguimiento y esta cifra es ahora claramente más elevada.

Por otro lado, investigadores japoneses con experiencia reconocida en los tratamientos de hepatitis por VHC y de HCC, han publicado que la incidencia de HCC después de AAD es el doble que la observada en el seguimiento de los tratamientos del VHC basados en interferón (7).

Por otra parte, otro estudio de Italia, firmado por C. Zavaglia y otros investigadores (8), no confirma los resultados comunicados por Reig y Conti comentados antes. C. Zavaglia presenta la experiencia de 31 pacientes consecutivos controlados en dos hospitales del norte de Italia. Estos pacientes, antes de recibir tratamiento con AAD, habían sido diagnosticados y tratados de HCC mediante tratamiento local-regional (Radiofrecuencia o Quimioembolización), o bien con extirpación tumoral con resultados curativos.

Realizan el análisis de sus resultados aplicando los mismos criterios adoptados por M. Reig  en cuanto al diagnóstico de HCC y a los controles posteriores. Esto es:

  1. Hepatocarcinomas (HCC) diagnosticados por biopsia del tumor o por criterios no-invasivos (radiológicos) según las guías clínicas de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD, en sus siglas en inglés).
  2. Después del tratamiento consiguen una respuesta tumoral completa.
  3. En las pruebas de imagen no se aprecian nuevos nódulos tumorales y pueden definir su curación.
  4. Después del inicio del tratamiento con Antivirales de Acción Directa (AAD), se realizó al menos una prueba de imagen para el seguimiento y control, y se descartaron nuevas lesiones.

Todos los pacientes eran VIH negativos y sin antecedentes de ingesta valorable de alcohol. Veinte de los pacientes eran hombres y 11 mujeres, con una edad media de 65 años (±8), 25 se hallaban en fase A de la escala Child y 6 en fase B. La distribución del genotipo viral del VHC fue: 4 casos de genotipo 1a; 23 de genotipo 1b; 2 de genotipo 2 a/2 b; y 2 de genotipo 2. La Respuesta Viral Sostenida (RVS) se produjo en 26 de los pacientes (83,8%). En este estudio, de los 31 pacientes en seguimiento, sólo uno tuvo recaída tumoral.

La diferencia observada en relación con la serie de M. Reig es el intervalo de tiempo entre la erradicación total del tumor y el inicio de la terapia anti-VHC, con una media de 19,3 meses en la presente serie y de 11,2 meses en la de M. Reig. Ello podría explicar parcialmente la disparidad de los resultados. De hecho, es lógico pensar que cuanto mayor sea el intervalo de tiempo, menor es el riesgo de detección de tumores residuales cuando se inician los Antivirales de Acción Directa (AAD). No hay diferencias en relación a los fármacos antivirales administrados y a los genotipos del VHC.tratamientos-curativos-hcc-adaptacion-asscat

La comunicación de los casos europeos es importante y se debería realizar su análisis específico. Se puede argumentar que es plausible que pequeños Hepatocarcinomas (HCC) pudieran hallarse en una fase inicial que no se detecta en las pruebas de imagen actuales, incluso con las mejores.

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Algunas reflexiones y comentarios sobre cómo interpretar estos resultados discordantes

Desde nuestro punto de vista se ha de tener en cuenta que hablamos en base a series relativamente pequeñas y que para tener resultados más concluyentes hacen falta series mayores y con un seguimiento más largo. Todos los autores dicen que se precisan más estudios, bien diseñados y con el objetivo principal de investigar y concluir resultados en este tema tan básico.

Creemos que es de interés presentar la experiencia portuguesa de H. Cardoso y otros expertos,   artículo en prensa que se puede consultar online (pendiente de su publicación en Journal of Hepatology) (9). Los autores comunican que, en su centro, 240 pacientes recibieron AAD y a los pacientes con cirrosis se les realizó screening de HCC con ecografía periódica después del tratamiento antiviral. Excluyendo los casos con “nódulos sin diagnóstico concluyente” y los que tenían HCC previo, incluyen 54 pacientes con cirrosis que recibieron AAD durante 24 semanas en 2015 y tras un seguimiento medio de 12 meses después de la supresión viral, se diagnosticaron HCC en el 7,4% de ellos. El tiempo medio de aparición del HCC fue de 7,6 meses tras la negativización viral. Estos nuevos tumores se diagnosticaron en pacientes asintomáticos y gracias al programa de ecografías de screening. Cuando aparecía un caso de sospecha se practicaba TAC o Resonancia Magnética (RM), de acuerdo con las guías de la Asociación Europea para el Estudio de Hígado (EASL, en sus siglas en inglés). Los casos confirmados se remitieron al equipo multidisciplinar oncológico para recibir el tratamiento apropiado. El autor comenta que la incidencia del 7,4% de HCC en este grupo es más elevada que la observada previamente, en la era de interferón, que era de entre un 1,2% y un 1,4%.

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M.Romano y colaboradores de la Universidad de Padua, presentan en el congreso de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD, en sus siglas en inglés) en noviembre de 2016 en Boston, una comunicación con el resumen de pacientes tratados y controlados en centros del norte de Italia (10). En el cuadro resumen se aprecia que el patrón de estos nuevos tumores puede ser más agresivo, infiltrativo y multinodular, que el patrón habitual en forma de nódulos.

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Analizar cuál es el mecanismo por el que se favorecen nuevos tumores, con una aparición tan rápida y en ocasiones agresiva es complejo, aunque se barajan algunas hipótesis. Una de ellas es la desregulación en la respuesta antitumoral biológica que se produce de manera natural y que disminuye al desaparecer el virus de una forma rápida.

La negativización de la viremia, con el consecuente cambio en la respuesta inmune del organismo, y la disminución de la reacción antiinflamatoria asociada, permitirían el crecimiento de pequeños Hepatocarcinomas (HCC) no detectados. Esta situación no se observó durante el tratamiento basado en interferón por las características de la cinética viral con disminución lenta de la viremia, y por las propiedades inmunomoduladoras y antiproliferativas del mismo interferón.

Por otros trabajos japoneses, coreanos, norteamericanos y chinos, se ha de tener en cuenta que ya se sabía que la tasa de aparición de un HCC en personas con cirrosis después de conseguir la Respuesta Viral Sostenida (RVS) disminuye, aunque sin desaparecer. Según estadísticas basadas en el seguimiento de pacientes que recibieron tratamiento basado en interferón, este riesgo se hallaba entre el 1,2 y el 1,4% por año tras la negativización viral. Así, en las series publicadas en el pasado después de tratamientos con interferón, se calculaba una reducción del riesgo de recaída tumoral del 74%.

Se ha comprobado un mayor riesgo de Hepatocarcinona (HCC) y en algunos casos con una mayor agresividad tras la negativización del ARN-VHC con Antivirales de Acción Directa (AAD). La alarma ha surgido en los pacientes con tratamiento oncológico previo, pero hay pocos datos de los casos sin antecedentes tumorales y será necesario un mayor tiempo de seguimiento de los pacientes.

En el campo de la oncología, por definición, los tumores que aparecen antes de dos años después de un tratamiento tumoral curativo, se clasifican como metástasis. Este riesgo aumenta según las características de mayor agresividad del tumor inicial. Si la reaparición sucede después de dos años se clasifican como tumores primarios (serían “tumores nuevos” o tumores de novo). Este tipo de tumores se relacionan teóricamente con el estado de inflamación del hígado, el estadio de la fibrosis hepática y se considera, en teoría, que el tratamiento anti-VHC sería beneficioso para su prevención.

El potencial oncogénico en las series actuales y en las que los HCC aparecen en tan corto  período de tiempo, probablemente refleja un cambio biológico del proceso de propagación del cáncer en el organismo más que un origen tumoral directo.

El efecto oncológico directo de los AAD es poco probable. Se considera que la aparición rápida de HCC se basa en que la negativización viral cambia la situación del sistema inmunológico, desaparece la inflamación y posiblemente disminuye la vigilancia biológica antitumoral, tal y como apuntan diversos investigadores.

Otra posible explicación a las observaciones comentadas, se basa en que hoy día se puede tratar el VHC en casos más graves y algunos pacientes presentan ya cirrosis hepática avanzada con grave deterioro de la funcionalidad del hígado y podrían tener focos de Hepatocarcinoma (HCC) no visibles en las pruebas de imagen. Los pacientes de más edad y con cirrosis avanzada, tienen mayor riesgo de HCC por la historia natural de la enfermedad y por ser la cirrosis una enfermedad preneoplásica. Se ha de reconocer que este tipo de pacientes no tenían acceso al tratamiento anti-VHC con interferón por contraindicaciones al mismo ya que presentaban plaquetopenia, descompensación, etc. La selección de pacientes que pueden recibir actualmente Antivirales de Acción Directa (AAD) se ha ampliado: los AAD se pueden administrar en pacientes más mayores y con cirrosis descompensada, que son factores de riesgo para el desarrollo de HCC.

Un tema que preocupa es que no se han comunicado los resultados clínicos a largo plazo de los ensayos de registro realizados por las compañías farmacéuticas. Ello obligaría en el futuro a modificar el diseño actual de los estudios, en los cuales, los objetivos principales han sido el estudio de la eficacia y tolerancia de los medicamentos. Además, los resultados de grupos de pacientes presentados como estudios de la vida real tienen aún un seguimiento corto. Pero se debería conocer la evolución de los pacientes tratados con AAD al cabo de períodos de tiempo determinados (1 año, 5 años, 10 años…). Actualmente, hemos asistido a la administración de tratamientos antivirales revolucionarios y muy necesarios, pero sus efectos a largo plazo merecen estudios exhaustivos que, por diversos motivos, aún no tenemos. Por tanto, uno de los objetivos principales de los nuevos ensayos debería ser el resultado del seguimiento de la enfermedad hepática a largo plazo y que el screening del HCC quedara bien regularizado.

La magnitud del impacto de la curación del VHC con AAD en el posible aumento de los cánceres de hígado requiere estudios científicos de calidad que pongan en común datos con un seguimiento más prolongado, y que podrían variar en función del grado de cirrosis o de si hay antecedentes de HCC.

Conclusión: los resultados expuestos tienen ya implicaciones clínicas

  • Los pacientes en fase de cirrosis / fibrosis avanzada precisarán de seguimiento y controles de imagen estrictos.
  • Los pacientes que se hallan en lista de espera de trasplante hepático con cirrosis y Hepatocarcinoma (HCC), de momento se aconseja que sería mejor tratarlos en la etapa posterior al trasplante, aunque dependerá del tiempo previsto en lista de espera.
  • Por otro lado, es obvio que en los pacientes con hepatitis por el virus C (VHC) sería deseable que el tratamiento anti-VHC se realizara lo antes posible como prevención de una eventual lesión de HCC.

Referencias

(1) J. C. Nault y M. Colombo. Hepatocellular carcinoma and direct acting antiviral treatments: Controversy after the revolution. Editorial. Journal of Hepatology 2016; 65: 663–665.

(2) M. Reig, Z. Mariño, C et al. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy. Journal of Hepatology 2016; 65: 719-726.

 (3) F. Conti, F. Buonfiglioli, A Scuteri, et al.  Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals. Journal of Hepatology, 2016; 65 : 727-733.

 (4) The ANRS collaborative study group on hepatocellular carcinoma (ANRS CO22 HEPATHER, CO12 CirVir and CO23 CUPILT cohorts). Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: Data from three ANRS cohorts. Journal of Hepatology, 2016; 65: 734-740.

 (5) Cheung MCM, Walker AJ, Hudson BE et al. HCV Research UK. Outcomes after successful direct-acting antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis Journal of Hepatology 2016; 65: 741–747.

 (6) K. Kozbial, S. Moser, R. Schwarzer, et al. Unexpectec high incidende of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with sustained virològic response following interferon-free direct-acting antiviral treatment. Journal of Hepatology, 2016; 65: 856-858.

(7) H. Imamura, Y. Matsuyama, E. Tanaka, T. Ohkubo, K. Hasegawa, S. Miyagawa, et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. Journal of Hepatology, 2003; 38: 200–207.

(8) C. Zavaglia. Is the risk of neoplastic recurrence increased after prescribing direct-acting antivirals for HCV patients whose HCC was previously cured? Journal of Hepatology, In Press, Corrected Proof, Available online 31 August 2016.

(9) H. Cardoso, A. M. Vale, S. Rodrigues, et al. High incidence of hepatocellular carcinoma following successful interferon-free antiviral therapy for hepatitis C associated cirrhosis. Journal of Hepatology, In Press, Corrected Proof, Available online 29 July 2016.

(10) A. Romano, F. Capra, S. Piovesan, et al. Incidence and patern of “de novo” hepatocellular carcinoma in HCV patients treated with oral DAAs. Hepatology 2016; 64 (suppl 1): 10A (Abstracts AASLD Meeting Boston 2016).

 

 

 

 

Última actualización: 29/10/16