¿Quién ha dicho que la hepatitis C se ha acabado?

Hace unos días, cuando alguien me comentó que la hepatitis C se había acabado, me quedé muy sorprendida ya que en nuestro entorno percibimos que la infección por virus C es un problema que se mantiene vivo. En ASSCAT seguimos recibiendo consultas a diario, tanto de personas recién diagnosticadas como de aquellas a quienes aún no se les prescribe el tratamiento. También hemos de atender a personas que no han respondido a los Antivirales de Acción Directa (AAD) y a quienes, habiendo conseguido la curación, tienen cirrosis y/o hepatocarcinoma. Éstas son situaciones delicadas y requieren una atención personalizada, pero el respaldo de personas con experiencia ayuda a que los afectados puedan afrontar una nueva terapia o un trasplante. Además, muchas de nuestras acciones van dirigidas a impulsar la búsqueda de aquellos pacientes ocultos que viven sin saber que tienen hepatitis C, no disponen de información ni de atención médica y, por tanto, tampoco tienen posibilidad de curarse.

Para la eliminación de las hepatitis virales, como propone la OMS, se precisa una estrategia global cuyas directrices deben cumplir todos los países. Concretamente, en el VHC, además de alcanzar la curación del máximo número de pacientes, se necesitan acciones en el ámbito de la Salud Pública. Siguen sin respuesta temas cruciales que requerirían más investigaciones e inversiones y es urgente la implicación de los profesionales médico-sanitarios, los responsables políticos, los pacientes y los ciudadanos en general.

Este artículo tiene como objetivos afirmar que la hepatitis C no se puede considerar un problema resuelto y plantear los temas aún pendientes, que se deben afrontar lo más pronto posible si se quiere progresar hacia su eliminación. Aunque se han curado muchas personas, lo cual es trascendental para progresar en este objetivo, la hepatitis C no ha desaparecido y queda mucho por hacer.

Recientemente, investigadores de renombre en el campo de las hepatitis se han cuestionado determinados aspectos del estado actual de la infección por el VHC y han manifestado sus preocupaciones en sus artículos (Ref. 1-3).

Un poco de historia, de dónde venimos

H. Rosen (1) expone, en un interesante artículo, su experiencia y lo que ha vivido la Hepatología, como especialidad médica, en los últimos años. Se pregunta: ¿La hepatitis C acabará siendo sólo históricamente interesante? ¿La misma enfermedad que ha dominado la Hepatología en los últimos 25 años? Una enfermedad fascinante, a la que, desde hace tiempo, se enfrentan enfermos e investigadores y en la que persisten temas por estudiar. H. Rosen comparte sus recuerdos de su época de estudiante de Medicina en Miami, donde conoció personas mayores que tenían cirrosis cuya causa era una hepatitis “no-A, no-B”. Algunas de ellas tenían antecedentes de transfusiones o habían recibido inyecciones con material no desechable. En 1989, al descubrirse el virus C, estas personas pudieron ser diagnosticadas de hepatitis C. 

Cinco años más tarde, trabajando en el equipo de trasplante de hígado en la Universidad de California, H. Rosen cuidó de un paciente que había recibido su segundo hígado y tras una recidiva grave de su VHC se estaba evaluando para un tercer trasplante. En aquel momento, no se conocía la causa de la mala evolución del enfermo. H. Rosen comenta que, después de revisar cientos de historias clínicas, se pudo concluir que en este caso la mala evolución era debida a los potentes tratamientos recibidos para evitar el rechazo agudo en el proceso postrasplante. Estos hallazgos, le inspiraron para investigar más a fondo la respuesta inmune que el huésped establece frente al VHC. En ocasiones, esta respuesta es un arma de doble filo y ataca al propio individuo.

En el mismo año, un grupo italiano publicó el tipo de respuesta inmune específica frente al VHC que se podía detectar en usuarios de drogas inyectables y, con ello, se podía predecir quién continuaría con infección crónica y quién se curaría espontáneamente de la infección aguda. Este concepto representó un cambio de paradigma. En estos años, hubo estudios cruciales, muchas personas se involucraron y trabajaron en este campo. También H. Rosen, quien continuó reflexionando e investigando para comprender mejor cómo progresaba la lesión hepática causada por el VHC.

Barreras para acceder al diagnóstico y al tratamiento

Un ejemplo de lo que queda por hacer es que aún no se ha resuelto cuál sería la mejor estrategia para el cribado de la población no diagnosticada. En la primera estrategia de cribado que se hizo en Estados Unidos y que se basaba en las circunstancias de riesgo, se logró identificar menos de la mitad de todas las infecciones por VHC, por lo que, en 2012, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) ampliaron sus directrices para diagnosticar más casos, y propusieron practicar las pruebas del VHC a todas las personas nacidas entre 1945 y 1965 (baby boomers). Considerando que el primer paso para mejorar los resultados de salud y prevenir la transmisión del VHC es la identificación de las personas con infección activa, parece insólito que no haya más programas para buscar pacientes no diagnosticados y tratarlos, cuando ahora se dispone de los AAD.

Tratamientos actuales sin interferón y resultados

La llegada de los tratamientos anti-VHC sin interferón, ha transformado el panorama de la hepatitis crónica C. Estos fármacos de acción antiviral directa, con o sin ribavirina, son bien tolerados y consiguen tasas de Respuesta Virológica Sostenida (RVS) del 95%. Además de los ensayos clínicos, se dispone de los resultados obtenidos en el mundo real, con un gran número de pacientes, en varios continentes, que han confirmado los resultados tanto de RVS como de seguridad de los fármacos presentados previamente.

Los últimos resultados publicados, con fármacos que se aprobarán en poco tiempo, tienen una mejor RVS, de entre el 96% y el 100%. En su editorial, J.M. Pawlotsky (2) comenta que, con estos estudios, se ha avanzado en los resultados sobre su eficacia, en diferentes grupos de pacientes, algunos con enfermedades asociadas a su enfermedad hepática, con cirrosis compensada o descompensada, y/o con tratamientos previos, pero se plantea cuestiones que están quedando sin resolver y que afectan al paciente individualmente y también a la toma de decisiones por parte del especialista y se pregunta si la próxima generación de antivirales será la última. Actualmente, aunque se disponga de fármacos excelentes, existen temas que, tal y como expone J.M. Pawlotsky, requerirían más estudios diseñados específicamente, con los siguientes objetivos:

  • Establecer la duración ideal del tratamiento y en qué medida se podría acortar a menos de 12 semanas.
  • Resolver el problema del tratamiento del genotipo 3, que, en determinados casos, es aún un genotipo difícil de curar, en especial si ya existe cirrosis. En este genotipo las opciones de tratamiento son limitadas y las tasas de RVS son menores en comparación con las de otros genotipos.
  • Continuar los estudios en los pacientes incluidos en lista de espera para trasplante de hígado. En este grupo de pacientes con cirrosis descompensada se precisa establecer el mejor momento del tratamiento y conocer la combinación de fármacos ideal. Además, se debería averiguar si estos pacientes necesitan ribavirina para su curación. En pocas palabras, haría falta investigar si el tratamiento previo al trasplante hepático tiene un claro beneficio clínico o sería mejor esperar a tratar después del trasplante.
  • Hasta hace poco en los pacientes infectados con los genotipos 2, 3, 5 y 6 que tienen insuficiencia renal crónica, las opciones terapéuticas eran limitadas ya que se aconseja evitar sofosbuvir, contraindicado en caso de enfermedad renal avanzada.
  • Se precisa consenso sobre la mejor alternativa para el retratamiento en pacientes con fracaso a un régimen basado en interferón y/o a AAD.

Algunos pacientes parecen ser incurables con los regímenes farmacológicos actuales. Por lo tanto, es importante recalcar que se necesitan nuevas combinaciones de rescate. En la misma editorial, J.M. Pawlotsky habla sobre su percepción de futuro en cuanto al tratamiento del VHC: la duración más corta del tratamiento capaz de producir tasas de RVS superiores al 95% es de 8 semanas y no considera útil explorar más a fondo duraciones menores. Cada vez se usará menos ribavirina, pero probablemente seguirá siendo útil en algunos pacientes muy difíciles de curar.

Medicamentos para la hepatitis C: ¿La próxima generación será ya la última?

J.M. Pawlotsky considera que la próxima generación de medicamentos contra el VHC será la última. La industria del medicamento está ahora invirtiendo en otras necesidades no cubiertas y que pueden proporcionar mayores beneficios, dado que el mercado previsto de los pacientes a tratar disminuye, la hepatitis C ya no tiene interés prioritario. Pero muchos millones de pacientes todavía no son conscientes de su infección, siguen con riesgo de sufrir complicaciones hepáticas y extrahepáticas y demasiados van a tener que esperar para acceder a la terapia.

Con la actual y la próxima generación de fármacos contra el VHC, será técnicamente posible curar a la gran mayoría de los pacientes infectados por el VHC, especialmente si se dispone de fármacos más asequibles para que el precio no sea un obstáculo para el acceso a ellos. Los planes nacionales deben implicar a todos los países, tal y como propone la OMS, para detectar y diagnosticar a todos los portadores del VHC, proporcionarles una atención y tratamiento eficientes y educar en su prevención a los que corren un alto riesgo de reinfección.

El objetivo de eliminar el VHC está aún lejos de ser logrado

A nivel global, la mayoría de las personas infectadas por el VHC no son conocedoras de su infección, por lo que tienen el riesgo de transmisión a otros y de que su enfermedad progrese a cirrosis y/o a carcinoma hepatocelular (HCC). En la Fig. 1, H. Rosen muestra los temas pendientes y prioritarios que deberían estar en investigación. En esta gráfica, Rosen combina varios parámetros: en el eje vertical sitúa la importancia que suponen como avance en el campo del VHC y en el eje horizontal, la dificultad y el tiempo necesario para conseguirlos:

H. Rosen explica los temas cruciales reflejados en el esquema:

ο ¿Cuál es el riesgo residual de progresión de la enfermedad después de una respuesta virológica sostenida?

Está bien establecido que la RVS se asocia a menos complicaciones en relación con la enfermedad hepática y a una reducción de la mortalidad. La mayor parte de los datos son históricos y se refieren a los resultados del tratamiento con interferón (IFN), pero la previsión es que la curación del VHC mediante los AAD, reducirá los síntomas y la progresión de la enfermedad, con mejoría de la calidad de vida. Los resultados obtenidos hasta la fecha refuerzan la recomendación de que todos los pacientes con infección crónica por el VHC deben ser tratados.

Precisamente la definición del riesgo de progresión de la enfermedad y de la aparición de HCC después de la RVS mediada por AAD constituye un tema importante que será relativamente fácil de abordar, aunque se requerirá realizar el seguimiento controlado y a largo plazo de un gran número de pacientes. Datos recientes subrayan el potencial valor predictivo de los cambios a nivel de las mediciones del gradiente de presión venosa hepática y de los valores del FibroScan®, a corto plazo, tras la curación.

Algunas características clínicas asociadas, por ejemplo, edad avanzada, enfermedad hepática por esteatosis (grasa) no alcohólica coexistente, diabetes y consumo de alcohol, contribuyen a un mayor riesgo de sufrir un HCC post-RVS.

ο Evolución de la fibrosis en los pacientes tratados en fases avanzadas

Dado que no se disponen de estudios a largo plazo en personas que han recibido tratamiento con AAD, no se conoce todavía el efecto de la curación del VHC sobre la evolución de la fibrosis hepática y si la persona tendrá eventualmente una descompensación hepática a posteriori. En los pacientes con mayor riesgo de complicaciones de la enfermedad, los datos más novedosos indican que, aunque los AAD pueden curar el VHC, el 85% de los pacientes con cirrosis ya descompensada, tendrán pocos efectos secundarios con la terapia, pero en más del 40% de los casos, los pacientes desarrollarán, tras la cura del virus, insuficiencia hepática progresiva y requerirán un trasplante. Uno de los objetivos en futuros estudios sería establecer cuándo los pacientes ya han alcanzado un punto de “no retorno”. La interrupción en la progresión de la fibrosis o incluso su regresión son cruciales en la evolución crónica y progresiva de la hepatitis por VHC.

ο ¿Cuál es el mejor tratamiento para los fallos actuales de los AAD?

Los factores que se asocian al fracaso del tratamiento con AAD son un estadio avanzado de fibrosis hepática, falta de respuesta a la terapia antiviral previa, genotipo 3, nivel viral basal elevado con heterogeneidad de las proteínas no estructurales virales NS3, NS5A y NS5B, Variantes del Virus Resistentes (RAVs, en sus siglas en inglés), junto a una terapia combinada de AAD subóptima. Es importante destacar que la combinación de múltiples RAVs clínicamente relevantes parece ser baja. Están apareciendo datos de pacientes con fracaso terapéutico a todos los AAD combinados e indican que un retratamiento más prolongado con la misma clase de fármacos y añadir ribavirina puede ser eficaz en algunos pacientes. Las pruebas de resistencia se están utilizando para seleccionar las opciones de retratamiento más eficaces, pues se acepta que un cambio en el tipo de medicación podría ser el enfoque más eficiente.

Según H. Rosen, el fracaso del tratamiento con AAD no va a ser un problema insalvable puesto que se están estudiando terapias que actúan modificando o inhibiendo factores del huésped que el virus precisa para mantener la infección. Una de estas dianas sería inhibir la entrada del VHC en la célula, un difícil proceso que necesita una serie de proteínas del huésped imprescindibles para el VHC.

ο ¿El tratamiento con AAD de las personas que se inyectan drogas, limitará la escalada de la epidemia del VHC?

En las tres últimas décadas, la vía principal de transmisión del VHC ha sido el uso de drogas inyectables. Las enfermedades relacionadas con el VHC son las principales causas de muerte entre los Usuarios de Drogas inyectables (UDI). En esta población, la incidencia del VHC es 10 veces más alta que la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Sin embargo, los programas que han permitido reducir la transmisión del VIH entre los UDI, han tenido poco efecto en la infección por VHC. En la actualidad, en Estados Unidos, el diagnóstico de hepatitis aguda por VHC en UDI está aumentando entre adultos jóvenes. Se estima que cada persona UDI infectada por el VHC, podría transmitir el virus a otras 20 personas. Por lo tanto, es posible que, si los tratamientos contra el VHC se administran eficazmente a aquellos con mayor riesgo de transmisión, se produzcan reducciones significativas de futuros casos de VHC. Hasta la fecha, los ensayos de tratamiento del VHC han excluido a las personas que se inyectaban drogas. En el pasado, se tenían dudas sobre su adherencia y el riesgo de reinfección. Pero, las evidencias actuales muestran que tienen voluntad y compromiso para ser tratadas. Además, se ha demostrado que la RVS entre las personas que se inyectan drogas es igual que en la población general.

ο ¿Tendremos una vacuna que proporcione una protección a largo plazo contra el VHC?

El VHC es la infección viral más común del mundo transmitida por la sangre para la cual no existe vacuna. La mayoría de las infecciones agudas por el VHC son asintomáticas y la persistencia de la infección se establece en la mayor parte de las personas infectadas. El desarrollo de la vacuna profiláctica es fundamental para eliminar y prevenir globalmente la infección por el VHC, pero hasta ahora, los esfuerzos han fracasado por la heterogeneidad considerable del genoma viral y la falta de un modelo de investigación con animales pequeños, disponible fácilmente.

ο Vacuna terapéutica en la infección crónica por VHC

Las vacunas profilácticas con eficacia a largo plazo son un reto, aún no logrado, pero todavía será más difícil obtener vacunas terapéuticas contra el VHC, ya que los resultados hasta la fecha han sido decepcionantes, incluso cuando se combinan con terapia antiviral estándar.

ο ¿Existe una indicación clínica para los anticuerpos (Ac) neutralizantes frente al VHC?

En la era actual de los AAD, no se justifica una investigación con Ac neutralizantes, que serían como la “inmunoglobulina de la hepatitis C”, para lograr prevenir una transmisión tras la exposición a una situación de riesgo. Las poblaciones a proteger serían los profesionales de la salud con un riesgo ocupacional. Se estima que el 1,8% de las personas expuestas a una única punción con aguja de un paciente virémico se infectarán. Por lo tanto, demostrar que un preparado con Ac neutralizantes elimina el riesgo de la seroconversión post-exposición, requeriría al menos tratar a 55 pacientes. Obligaría a disponer de una infraestructura y diseño costosos, pues la dosis y la frecuencia de su administración no se conocen. Por todo ello, H. Rosen es muy escéptico en relación a que tal estudio se lleve a cabo. Más probablemente, los trabajadores de la salud que se infecten serán tratados con AAD en la primera detección de viremia.

Por último, es importante exponer también la opinión de J. Hoofnagle. Este investigador que ha vivido en primera fila todas las batallas y estudios para curar la hepatitis C, declara que: “La hepatitis C está disminuyendo, pero sigue ahí” (3). En su editorial, se muestra cauto en relación a los siguientes aspectos:

  • Las tasas de respuesta que se obtienen con los AAD han sido próximas, pero no iguales al 100%, así quedan entre el 2 y el 5% de los pacientes con VHC que, o no alcanzan la respuesta virológica o tienen recaída, ello supone que decenas de miles de pacientes seguirán con la infección a pesar del tratamiento.
  • Las barreras para acceder al diagnóstico y al tratamiento continúan siendo un problema grave. Debido a que la hepatitis C es a menudo clínicamente silenciosa, con frecuencia no se diagnostica hasta que surgen signos de enfermedad avanzada. La detección de la infección por el VHC es simple, pero no se realiza en las visitas médicas de rutina, por lo que se han de mejorar las tasas de detección de casos ocultos.
  • Alcanzar la RVS, no garantiza que los pacientes no presenten complicaciones crónicas asociadas, en especial el HCC, que afecta a personas que ya tienen una hepatopatía avanzada y que puede aparecer incluso dentro del primer año tras la desaparición del VHC.

Conclusión

En un mundo globalizado las infecciones como la hepatitis C, para las que no se dispone de vacunas, se han de combatir en diversos frentes. Hemos de confiar en que se podrá lograr su eliminación, puesto que los países han comprobado que disminuyen infecciones que tenían una elevada incidencia como la tuberculosis y el VIH. Hoy por hoy, se podrían adoptar medidas que ya están disponibles, pero haría falta una mayor voluntad política y coordinación entre países. Es decir, tenemos los medios, pero se precisa que éstos lleguen a todas las personas. Las intervenciones eficaces, coordinadas y de impacto se deberían adaptar en función de las características clínicas de la población y del entorno específico.

Elaboración propia: Dra. Teresa Casanovas. Hepatóloga   Mayo 2017

Referencias:

1. Rosen H R. Hep C, Where Art Thou: What Are the Remaining (Fundable) Questions in Hepatitis C Virus Research? Hepatology 2017; 65: 341-349.

2. Pawlotsky J M Hepatitis C Drugs: Is Next Generation the Last Generation? Ed. Gastroenterology 2016; 51: 587–590.

3. Hoofnagle J H; Sherker AH. Hepatitis C: Down but Not Out. 2017 Ed. Ann Intern Med. doi: 10.7326/M17-0567.

Última actualización: 4/06/17

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