Newsletter: Hepatitis B and C Public Policy Association

Hepatitis B and C Public Association ha publicado recientemente la Newsletter de setiembre la cual podéis descargar en inglés clicando en la imagen inferior de la página 1 de la publicación. En este ejemplar se recogen 6 artículos con entrevistas muy interesantes sobre temas de máxima actualidad:

– Beneficios y riesgos de la Terapia Antiviral realizada con Antivirales de Acción Directa (AAD). ( Podéis leerlo debajo de la imagen, traducido por ASSCAT )

– Riesgo de desarrollar hepatocarcinoma después de conseguir la Respuesta Viral Sostenida mediante tratamiento con AAD.

-Tratamiento de la Hepatitis C aguda con AAD.

-Nuevos enfoques terapéuticos para el Virus de la Hepatitis B en Estados Unidos.

-Tratamiento de las hepatitis B y C en una comunidad de rehabilitación de personas usuarias de drogas.

– Temas más destacados abordados en el Congreso Internacional del Hígado celebrado en Barcelona en 2016.

hepbc-september16

Terapia con Antivirales de Acción Directa (AAD) en pacientes con VHC/CHC: consideraciones desde Barcelona

Jordi Bruix M.D. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Group, Liver Unit, Hospital Clínic Barcelona, IDIBAPS, Universidad de Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Barcelona, España.

Profesor Bruix, ¿ha cumplido la aparición de los Antivirales de Acción Directa (AAD) las expectativas de los pacientes y los médicos?

La aparición de terapias efectivas y seguras para la infección del virus de la hepatitis C ha sido muy esperada durante décadas, tanto por los pacientes como por los médicos. Este desarrollo terapéutico ha llegado en forma de Antivirales de Acción Directa (AAD) y su beneficio fue inmediatamente esperado para cambiar el campo de las enfermedades hepáticas1. Pronto se previó que las políticas de salud ya existentes para prevenir la transmisión viral junto con las terapias con los Antivirales de Acción Directa (AAD) casi erradicarían por completo el VHC y prevendría a los individuos infectados de pasar a una infección crónica alcanzando en última instancia la enfermedad hepática en fase terminal y, en algunos casos, desarrollando un cáncer de hígado. Mientras estos objetivos a largo plazo pueden ser todavía ciertos en una base de la población, algunos informes han sugerido que los beneficios terapéuticos de los Antivirales de Acción Directa (AAD) pueden no estar exentos de riesgo, ya que algunos pacientes pueden desarrollar imprevistos eventos asociados a la terapia con Antivirales de Acción Directa (AAD) 2-5.

 

¿Hay algunos riesgos asociados a la terapia del VHC con Antivirales de Acción Directa (AAD)?

Este es el caso del riesgo de aparición del carcinoma hepatocelular (CHC) o hepatocarcinoma que los pacientes cirróticos están en riesgo de desarrollar6-9. Además, aunque se trate con éxito mediante la extirpación, el trasplante o la ablación, el riesgo de recurrencia del hepatocarcinoma durante el seguimiento es alto, y no están disponibles medidas de prevención efectivas 6,7,9. Cabe destacar que los Antivirales de Acción Directa (AAD) no tienen un efecto anticáncer por sí mismos, pero disminuyen o eliminan el daño oncológico que es clave para el desarrollo del cáncer. Por lo tanto, incluso si es eficaz contra el VHC, los clones de cáncer ya existentes (primarios o diseminados a partir de un primer hepatocarcinoma ya tratado) no son eliminados por la terapia con Antivirales de Acción Directa (AAD). Por tanto, el riesgo de cáncer persistirá en aquellos que ya han adquirido el riesgo (concretamente los pacientes con cirrosis) y en aquellos que han sido diagnosticados y tratados con éxito del carcinoma hepatocelular (CHC). Por lo tanto, a pesar de la terapia con Antivirales de Acción Directa (AAD), algunos pacientes seguirán sufriendo este caso clínico.

¿Significa esto que deberíamos evitar o aplazar el tratamiento del VHC en pacientes con riesgo de cáncer de hígado?

Lo que se ha convertido en una gran preocupación es si el riesgo aumenta en lugar de disminuir después del tratamiento. Varios médicos han visto casos de aparición de hepatocarcinoma (CHC) justo después del tratamiento con Antivirales de Acción Directa (AAD), pero era inviable averiguar si estas observaciones fueron sobreinformadas o si estos hallazgos tuvieron un mayor impacto emocional y, por tanto, equivocaron la percepción de la magnitud del problema. El primer informe estructurado en relación a un posible aumento del cáncer en casos con una estrecha asociación temporal con la terapia con Antivirales de Acción Directa (AAD) vino de Barcelona6. En este estudio, informamos de que la incidencia de reaparición del hepatocarcinoma (HCH) fue inesperadamente alta inmediatamente después del tratamiento con AAD (27,6%). La sorprendente asociación temporal derivó en crear una señal de alarma a través de un manuscrito que ilustró todos los datos clínicos y tumorales para que los lectores pudieran examinar los datos en su totalidad para permitir todo tipo de análisis posteriores adicionales.

¿Con qué frecuencia reaparece el hepatocarcinoma en pacientes tratados con Antivirales de Acción Directa (ADD)?

El estudio describió pacientes que habían sido tratados con Antivirales de Acción Directa (AAD) después de asegurar la respuesta completa siguiendo el tratamiento para el hepatocarcinoma (CHC) y que tenían una probabilidad del 41,17% de presentar la reaparición del CHC en los primeros cuatro meses recibiendo el tratamiento con Antivirales de Acción Directa (AAD). Esto era independiente del régimen y la respuesta al tratamiento antiviral. Estos hallazgos plantearon una mayor preocupación y se prepararon varios grupos para analizar su experiencia con el objetivo de refutar o validar los descubrimientos de Barcelona, tanto en pacientes que habían sido tratados con éxito del hepatocarcinoma como en pacientes sin dicho diagnóstico previo8 (Tabla 1). Los resultados de estos estudios han de ser cuidadosamente revisados para entender si el cribado del carcinoma hepatocelular estaba en curso y se realizó correctamente en los pacientes tratados, si el seguimiento incluyó revisiones y durante cuánto tiempo después del tratamiento, y en última instancia, si la incidencia del hepatocarcinoma durante el seguimiento era incluso uno de los puntos finales del estudio. De hecho, algunos de los estudios que sugirieron que no hay un mayor riesgo de hepatocarcinoma tras la terapia con Antivirales de Acción Directa (AAD) pueden carecer de algunos de estos parámetros importantes.

¿Alguien más ha informado de un riesgo elevado de hepatocarcinoma en pacientes tratados con Antivirales de Acción Directa (AAD)?

Hasta la fecha, los informes de confirmación sobre el aumento de la reaparición del hepatocarcinoma después de la terapia con AAD y la llamativa asociación temporal han sido también publicados por grupos de Italia7 y los Estados Unidos9, mientras que estudios de Francia en varias cohortes de pacientes no han registrado ese aumento. Sin embargo, una clara asociación temporal entre el tratamiento antiviral y la reaparición del hepatocarcinoma ha sido manifestada en pacientes trasplantados. Es importante tener en cuenta que las cohortes francesas son un subgrupo de análisis de subgrupos de mayores cohortes pacientes y, en ellos, la vigilancia del hepatocarcinoma, la longitud del seguimiento y las variables de evaluación de los estudios elementales no era óptimos para captar la reaparición del hepatocarcinoma. Curiosamente, una cohorte francesa que ha sido seguida prospectivamente durante varios años describió que la incidencia del CHC después de los Antivirales de Acción Directa (AAD) disminuyó tras 12 meses de terapia exitosa. No obstante, la incidencia durante el primer año en el estudio fue de alrededor de un 6%, que es claramente superior a la incidencia que se predijo en la misma cohorte (1,9%) cuando los AAD no estaban disponibles. Por tanto, puede ser que lo que ha sido observado es un inesperado aumento después del tratamiento, mientras que más adelante, el riesgo habría vuelto al punto de partida. La descripción de la incidencia en los 6-12 meses previos a los Antivirales de Acción Directa (AAD) podría haber permitido un mayor entendimiento de estos resultados. Curiosamente, otra cohorte de Austria también informó de una incidencia del 6% en paciente cirróticos tratados en los primeros meses siguiendo el tratamiento8.

¿Qué es necesario hacer para solucionar este dilema clínico?

Resultados relacionados con la incidencia de hepatocarcinoma (CHC) de las cohortes de pacientes tratadas con los ensayos de registro de los Antivirales de Acción Directa (AAD), y los estudios conducidos por un investigador evaluando la incidencia del CHC, así como las variables principales deberían ser comunicadas antes y la preocupación debería ser aclarada. Estos estudios tendrán que estratificar los datos en función del género, la edad y la presencia / ausencia de cirrosis, consumo de alcohol e hipertensión portal. Todos estos datos finalmente refutarán la preocupación o la consolidarán y plantearán la necesidad de establecer políticas de toma de decisiones de riesgo-beneficio para guiar el momento óptimo para el inicio del tratamiento.

¿Hay alguna explicación para la conexión entre la terapia con Antivirales de Acción Directa (AAD) y el aumento de la aparición del carcinoma hepatocelular (CHC)?

Un aspecto relevante a investigar en esta situación es lo que podría ser el mecanismo para un aumento de la aparición del cáncer (primario o metastásico) después de la terapia con Antivirales de Acción Directa (AAD). El más probable es la distorsión inmunológica debido a la rápida reducción de la carga viral que modifica abruptamente el perfil inflamatorio del hígado infectado y también de la totalidad del cuerpo humano. Un deterioro repentino de la vigilancia inmunológica puede permitir el crecimiento de los clones de cáncer preclínicos y convertirse en clínicamente detectables. El grado de la aparición de ese cáncer podrá no ser homogéneo, ya que algunos pacientes pueden tener pocos clones subclínicos justo en el interior del hígado, mientras que otros pueden tener una mayor expansión, ya que se sabe que el proceso de metástasis es muy complejo. Si dicho deterioro inmunológico es real, la preocupación acerca de inesperados eventos neoplásicos debería ir más allá de un problema de cáncer de hígado. Los genomas del cáncer se acumulan durante la vida humana y algunos tumores pueden permanecer latentes durante años. Sin embargo, en un entorno de insuficiencia inmunológica transitoria tales clones pueden progresar y ser diagnosticados durante el seguimiento. Si esto no es sistemático, el reconocimiento del cáncer se producirá cuando se convierta en sintomático y esto no será cercano en el tiempo a la terapia con Antivirales de Acción Directa (AAD).

Estas observaciones deberían servir para incentivar un mayor esfuerzo de investigación desde las agencias de fármaco-vigilancia, los investigadores clínicos y la industria biomédica. Acciones de todo tipo están ya en curso en diferentes frentes y como sucede con todos los retos de salud, el camino para la solución proviene de la identificación del problema, el entendimiento del mecanismo patogénico y, en última instancia, del desarrollo de una intervención eficaz para prevenir su aparición.

Tabla 1: Estudios que han reportado hepatocarcinoma naive o reaparición del hepatocarcinoma

 

Autor, año Población target Desarrollo o reaparición de CHC Cohorte completa (n) CHC Asociación temporal entre AAD y desarrollo o reaparición de CHC Riesgo de reaparición – HR (95%IC)*
Variables principales Incidencia % Reaparición %
Reig, Mariño, 2016 (6) Pacientes tratados de CHC con RC  

 

 

 

 

 

58 NA 27,6  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NR

59 28,8
Conti, 2016 (7) Pacientes tratados de CHC con RC 285 3,16 NA
Yang, 2016 (9) Pacientes pre-TH 18  

 

 

 

 

 

 

NA

 

 

 

 

 

 

27,8
Kozbial, 2016 (8) Pacientes sin CHC NR NA
Pacientes tratados de CHC con CR
Pol, 2016 (10) Pacientes tratados de CHC con CR  No 189 0,73/100 personas/mes NR 1,21(0,62-2,34)
Pacientes tratados de CHC con CR 79 1,11/100 personas/mes NR 0,41(0,05-3,08)
Pacientes con TH No 314 2,2 NR

 

* Relacionado con pacientes que no reciben Antivirales de Acción Directa (AAD).

 CHC (Carcinoma Hepatocelular); RC (Respuesta Radiológica completa); TH (Trasplante de Hígado); NR (No Reportado)

Prof. Jordi Bruix M.D.

Grupo BCLC. Unidad del Hígado. IMDiM.

CIBEREHD. IDIBAPS. Hospital Clínic

C/ Villarroel, 170. Escala 11, 4ª planta

08036 Barcelona, España

email: jbruix@clinic.ub.es

Referencias

 

  1. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;63:199 236. doi:10.1016/j.jhep.2015.03.025.
  2. Collins JM, Raphael KL, Terry C, Cartwright EJ, Pillai A, Anania FA, et al. Hepatitis B Virus Reactivation during Successful Treatment of Hepatitis C Virus with Sofosbuvir and Simeprevir. Clin Infect Dis 2015;61:1304–6. doi:10.1093/cid/civ474.
  3. EMA reviews direct-acting antivirals for hepatitis C. EMA Rev Direct-Acting Antivirals Hepat C 2016: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_libra.
  4. Welker M-W, Luhne S, Lange CM, Vermehren J, Farnik H, Herrmann E, et al. Lactic acidosis in patients with hepatitis C virus cirrhosis and combined ribavirin/sofosbuvir treatment. JHepatol 2016;64:790–9. doi:10.1016/j.jhep.2015.11.034.
  5. Perelló CS, Fernández-Carrillo C, Londoño M-C, Arias-LosteT, Hernández-Conde M, Llerena S, et al. Reactivation of Herpesvirus in Patients With Hepatitis C Treated With Direct- Acting Antiviral Agents. Clin Gastroenterol Hepatol 2016. doi:10.1016/j.cgh.2016.05.016.
  6. Reig M, Mariño Z, Perelló C, Iñarrairaegui M, Ribeiro A, Lens S, et al. Unexpected early tumor recurrence in patients with hepatitis C virus -related hepatocellular carcinoma undergoing interferon-free therapy: a note of caution. J Hepatol 2016. doi:10.1016/j.jhep.2016.04.008.
  7. Conti F, Buonfiglioli F, Scuteri A, Crespi C, Bolondi L, Caraceni P, et al. Early Occurrence and Recurrence of Hepatocellular Carcinoma in HCV-related Cirrhosis Treated with Direct Acting Antivirals. J Hepatol 2016. doi:10.1016/j.jhep.2016.06.015.
  8. Kozbial K, Moser S, Schwarzer R, Laferl H, Al-Zoairy R, StauberR,etal.Unexpectedhighincidenceofhepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with SVR following IFN-free DAA treatment. J Hepatol 2016. doi:10.1016/j.jhep.2016.06.009.
  9. Yang JD, Aqel BA, Pungpapong S, Gores GJ, Roberts
LR, Leise MD. Direct Acting Antiviral Therapy and Tumor Recurrence after Liver Hepatitis C-Associated Hepatocellular Carcinoma. J Hepatol 2016. doi:10.1016/j. jhep.2016.06.023.
  10. Pol S. Lack of evidence of an effect of Direct Acting Antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: The ANRS collaborative study group on hepatocellular carcinoma (ANRS CO22 HEPATHER, CO12 CIRVIR and CO23 CUPILT cohorts). J Hepatol 2016. doi:10.1016/j.jhep.2016.05.045.
  11. TorresHA,VautheyJ-N,EconomidesMP,MahaleP,Kaseb A. Hepatocellular carcinoma recurrence after treatment with direct-acting antivirals: First, do no harm by withdrawing treatment. J Hepatol 2016. doi:10.1016/j.jhep.2016.05.034.

 

 

 

 

 

Última actualización: 3/10/16