Nuevo tratamiento del Hepatocarcinoma avanzado

El Hepatocarcinoma (HCC) es el cáncer de hígado más frecuente. A nivel global, representa el sexto por orden de frecuencia, pero es el segundo por la mortalidad que causa. Hoy en día el diagnóstico se hace más precozmente, pues se dispone de mejores métodos para el seguimiento de las personas que tienen más riesgo de sufrirlo. Los tratamientos tienen mayor eficacia en los tumores en fases más iniciales. Las normas para el seguimiento de quienes tienen más probabilidad de sufrir HCC se han publicado en las guías clínicas y se basan en la práctica de ecografía abdominal de calidad cada 6 meses.

Enfermedad hepática crónica

El HCC se desarrolla en hígados con cirrosis o en algunos casos con fibrosis avanzada. Las causas de la hepatopatía de base más frecuentes son: hepatitis C, hepatitis B, alcohol y esteatohepatitis. La etiología de la hepatopatía que favorece la aparición de un HCC depende de la zona geográfica. Así se diferencian los casos según su procedencia geográfica, globalmente se distinguen las zonas de Norteamérica, Europa y Asia (Japón, Corea, Taiwán y China). En Corea, Taiwán y China predominan las hepatitis por el VHB, mientras que en Japón destaca la hepatitis por VHC.

El tratamiento del HCC precisa de la colaboración de un equipo multidisciplinar de diversas especialidades formado básicamente por cirujanos hepatobiliares y de trasplante hepático, hepatólogos, oncólogos, radiólogos y anatomopatólogos. El diagnóstico es en ocasiones difícil y la terapia se ha de individualizar. La clasificación del HCC en estadios en función del tamaño del tumor, número de nódulos, invasión extrahepática, etc., será útil para establecer el tratamiento indicado en cada situación. Las opciones terapéuticas en los pacientes con HCC dependen de su estadiaje (sus características radiológicas, el número de nódulos, el tamaño de los mismos, su localización dentro del hígado, etc.) teniendo en cuenta la situación clínica del paciente, el pronóstico de la enfermedad hepática de base y las posibilidades en los respectivos países. Los tratamientos actuales pueden ser curativos en casos muy seleccionados y se basan en la cirugía: resección quirúrgica del tumor o bien trasplante de hígado. Otros tratamientos a nivel del tumor, como son la ablación del tumor mediante radiofrecuencia y/o quimioembolización, se pueden realizar en tumores localizados, en pacientes no tributarios de cirugía. En casos más avanzados, cuando no se puede realizar una terapia sobre el tumor, actualmente se dispone de sorafenib (Nexavar®) de la compañía Bayer, que es el primer fármaco antitumoral por vía oral que demostró aumentar la supervivencia de los pacientes con HCC (el mecanismo principal de acción es su capacidad antiangiogénica). En las fases más avanzadas del tumor los tratamientos son paliativos y/o sintomáticos.

En general, si un paciente con HCC ya ha recibido algún tipo de terapia antitumoral y ésta falla y, por ejemplo, se confirma una recaída del tumor, una posibilidad sería la administración del tratamiento sistémico (tratamiento oral que actúa en todo el organismo) con sorafenib. Sin embargo, actualmente no se dispone de ningún medicamento para pacientes que no responden a sorafenib o que no lo toleran. Los esfuerzos de investigación realizados con el objetivo de disponer de otros fármacos además de sorafenib, o para tener tratamientos combinados que pudiesen ofrecer mayor eficacia, hasta el momento han fallado.

Las necesidades no cubiertas en el campo del HCC, o mejor dicho de los hepatocarcinomas, son numerosas. Como ya se ha comentado, se ha de tener en cuenta que los pacientes con HCC tienen dos enfermedades: el propio tumor y su hepatopatía de base. Los equipos multidisciplinares que investigan cuál sería el mejor tratamiento están de acuerdo en que se ha de mejorar la selección de los casos a recibir tratamientos específicos según las características de la persona como su edad, enfermedades asociadas, hepatopatía de base, genética del tumor, etc. Se están estudiando nuevas clasificaciones que permitirán saber quiénes podrían optar a determinadas terapias y tolerar los nuevos tratamientos oncológicos.

Son varias las compañías farmacéuticas que están investigando nuevos tratamientos para el cáncer de hígado. Uno de los fármacos más interesantes es nivolumab (Opdivo®), producto oncológico inmunoterapéutico con mecanismos inmunes y antitumorales, desarrollado por el departamento de investigación en inmuno-oncología de la compañía farmacéutica Bristol-Myers Squibb (BMS).

Este fármaco ya está aprobado para el tratamiento de algunos tipos específicos de cáncer como son tumores renales, de pulmón, melanomas, etc., y actualmente se halla en desarrollo para el Hepatocarcinoma (HCC) en ensayos clínicos de fase III. Es importante conocer que en esta fase III se están tratando, en un estudio controlado, 724 pacientes en todo el mundo y que la etapa de reclutamiento ha finalizado en diciembre de 2016. En España participan 4 centros de Alicante, Majadahonda, Santiago de Compostela y Pamplona. Los resultados preliminares se esperan para 2018-2019 y se presentarán como es habitual en las reuniones y publicaciones científicas.

Estudios de fase I y II con nivolumab

Los estudios de fase I y II se realizaron para determinar las dosis a administrar, así como el perfil de seguridad. La ventaja en el caso de este fármaco es que, al estar aprobado para otros tipos de tumor, los temas referentes a la dosis eficaz y la seguridad ya están estudiados en otras poblaciones con tumores no hepáticos, como se ha mencionado.

Los resultados de los estudios realizados con diferentes inmunoterápicos oncológicos y también con nivolumab fueron presentados por el Dr. Bruno Sangro, director de la Unidad de Hepatología de la Clínica Universitaria de Navarra en el Congreso de la APASL (Asian Pacific Association for the Study of the Liver) en Tokio, en febrero de 2016. Según explica el Dr. Sangro, “diversas investigaciones realizadas con el objetivo de potenciar la respuesta inmune contra células tumorales en el tratamiento del HCC avanzado, fracasaron, por lo que se estudió el nivolumab, un nuevo producto inmunológico que había demostrado una actividad en el tratamiento del melanoma. Se había observado que la administración de anticuerpos monoclonales, que mejoran la función de ciertos linfocitos T podía ser beneficioso en el campo de la inmunoterapia del cáncer”. Los resultados iniciales allanaron el camino para inhibidores oncogénicos como el nivolumab (anti-PD-1), el cual ha proporcionado recientemente una fuerte señal de actividad antitumoral y resultados clínicos esperanzadores en el tratamiento del HCC en un ensayo clínico de fase I / II. En el ensayo inicial, se estudió un pequeño grupo de pacientes con el objetivo de determinar la dosis óptima y posteriormente se añadió un grupo mayor de pacientes reclutados en todo el mundo, con infección crónica por VHC o sin ella, o con infección crónica por VHB controlada por agentes antivirales. En total, se trataron 250 pacientes con HCC bastante avanzado, la mayoría de ellos ya habían recibido previamente sorafenib. Después del tratamiento con nivolumab, el 15% de los pacientes alcanzaron una remisión objetiva del tumor (incluyendo varias respuestas completas) y en un 50% adicional se alcanzó una enfermedad estable. En cuanto a la supervivencia general fue de 14 meses considerando los dos grupos y del 70% en el segundo grupo de enfermos tras 9 meses de tratamiento. La supervivencia general fue independiente de si habían recibido tratamiento previo con sorafenib, en ambos grupos. Es importante destacar que estos resultados se obtuvieron con sólo un 1% de efectos adversos graves.

El equipo del Dr. Bruno Sangro también disertó en el reciente congreso de la AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases), celebrado en Boston el pasado noviembre de 2016 sobre “Nivolumab en pacientes con HCC avanzado: estudio CheckMate 04”. En este Congreso se presentaron los resultados ya comentados de los estudios de fase I y II que, al ser favorables, permiten avanzar en el diseño y puesta en marcha del estudio en fase III. En esta fase, las dosis son las siguientes: nivolumab 240 mg en infusión continua por vía endovenosa en 30 minutos, cada 2 semanas; comparando con sorafenib, 400 mg cada 12 horas, comprimidos por vía oral. Los dos grupos se estratifican para que sean lo más homogéneos posible a efectos estadísticos, según si son portadores de VHC, si tienen invasión vascular por el tumor, si tienen metástasis, y según el origen geográfico del paciente. El objetivo es evaluar la supervivencia alcanzada en cada grupo, así como los eventos de toxicidad o de progresión de la enfermedad durante el seguimiento.

Los estudios de nivolumab en el HCC se han realizado comparando su eficacia y seguridad con sorafenib que, como hemos dicho, es el tratamiento estándar actual en los tumores hepáticos avanzados. Actualmente, la supervivencia obtenida con sorafenib es de promedio entre 6,5 meses y 10,7 meses, aunque hay casos muy excepcionales con sobrevidas de años. Por esta razón, los resultados iniciales de tratamientos en estudio para el HCC, como en este caso con nivolumab, son prometedores.

Conclusiones

El Hepatocarcinoma (HCC) en fase avanzada se presenta como un tumor que no se puede beneficiar de una intervención quirúrgica por su tamaño o localización dentro del hígado o por su crecimiento de manera difusa y, de momento, sólo se dispone de sorafenib en pacientes con cirrosis no descompensada y que no tengan contraindicaciones a este fármaco.

Se precisan tratamientos que se podrían administrar como mantenimiento después de terapias curativas, o bien como tratamientos combinados para mejorar los resultados, o tratamientos de rescate, etc. Todo ello para conseguir que algún día el HCC se convierta, si no se llegase a curar totalmente, en una enfermedad crónica con buena calidad de vida y que se llegue a controlar. Se puede pensar en los avances logrados en otros tipos de cáncer al poder clasificarlos según sus marcadores genéticos, hormonales, etc. y así las personas pueden tener tratamientos personalizados y más específicos como por ejemplo en el cáncer de mama y en algunos linfomas. Además, se sabe que la respuesta del organismo frente a la aparición de un HCC no sólo provoca una reacción de inflamación a nivel local (en el mismo hígado), sino también a nivel general o sistémico. En consecuencia, los tratamientos oncológicos anti-HCC también se diseñan para actuar a nivel sistémico.

Elaboración propia.

Referencias:

  • El-Khoueiry, A B et al. Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CA209-040. Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA101).
  • Sangro B et al. A randomized, multicenter, phase 3 study of nivolumab vs sorafenib as first-line treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CheckMate-459. Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr TPS4147) LB-10.
  • Melero I et al. Nivolumab (Nivo) in Patients (Pts) With Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC): the CheckMate 040 Study. Hepatology 2016; 64: 1118A–1140A.
  • Bruno Sangro. Nivolumab Maintains Positive Results in Latest HCC Findings State-of-the Art Lecture Immunotherapy for HCC; 8 July 2016 Liver Cancer 2016;5(suppl 1):1–94
Última actualización: 10/01/17